Resumen

Una comprensión clara de los orígenes del cáncer es la base de estrategias exitosas para la prevención y el manejo eficaz del cáncer. El origen del cáncer a nivel molecular y celular no se conoce bien. ¿Es la causa principal del origen del cáncer la inestabilidad genómica o el metabolismo energético deteriorado? Se intentó presentar la etiología del cáncer que se origina en la mayor transición evolutiva de la vida. La primera transición evolutiva fue de células simples a células complejas cuando las células eucariotas con producción de energía glucolítica se fusionaron con la mitocondria oxidativa (The Endosymbiosis Theory propuesta por primera vez por Lynn Margulis en la década de 1960). La segunda transición pasó de organismos unicelulares a organismos multicelulares una vez que las células obtuvieron mitocondrias, lo que les permitió obtener una mayor cantidad de energía. Se presentará evidencia de que estas dos transiciones, así como la disminución de los niveles de NAD + y ATP, son la raíz de las enfermedades cancerosas. Restaurar la homeostasis redox y la reactivación del metabolismo oxidativo mitocondrial son factores importantes en la prevención del cáncer.

1. Introducción

¿Podría la causa del cáncer ser interpretada como una alegoría no al hardware dañado (material genético dañado causado por mutación fortuita) sino a una función incorrecta de un software (un programa metabólico)? ¿Usamos enfoques equivocados para tratar la enfermedad del cáncer con quimioterapia y radioterapia, que tienen como objetivo destruir el hardware (matar células), en lugar de un enfoque más sofisticado destinado a reprogramar el software dentro de las células para restaurar el mitocondrial normal función y metabolismo?

Hay células cancerígenas y tumorigénicas con cero mutaciones [ 1 ], y hay muchas mutaciones somáticas en los genes impulsores del cáncer en el tejido sano, que no se convierte en cáncer [ 2 ], con las llamadas mutaciones impulsoras [ 3 ]. Además, los experimentos en el núcleo y la transferencia mitocondrial revelaron que el fenotipo tumorigénico se mejora cuando las mitocondrias tumorales se transfieren a un citoplasma celular normal y viceversa. Esto puede ilustrarse mediante el trasplante de mitocondrias no cancerosas que pueden inhibir las propiedades tumorales de las células metastásicas [ 4 – 9 ]. Además, la función mitocondrial normal puede suprimir la tumorigénesis [ 10 – 12 ], y las enzimas metabólicas del ciclo de Krebs han sido reconocidas como oncosupresores [ 13 ].

Ambas anormalidades en los genes supresores de tumores (antioncogén que actúa para inhibir la proliferación celular y el desarrollo de tumores) y los oncogenes pueden ser causados ​​por una función mitocondrial deteriorada [ 14 ]. La glucólisis aeróbica de los tumores se muestra en cierta medida mediante la activación de oncogenes o la ausencia de supresores de tumores, que luego se intensifican adicionalmente mediante la estabilización del factor inducible por hipoxia (HIF) [ 15 ], que codifica todas las enzimas glucolíticas. Parece que las mitocondrias en pleno funcionamiento regulan la apoptosis al liberar el citocromo c [ 16 ] y suprimir los genes del metabolismo similar al cáncer, que se han conservado desde hace 500,000 millones de años y persisten en las células de los organismos multicelulares. Dicho programa, que permite el desarrollo del cáncer, preexiste en genes en el núcleo a partir de la temporada de baja atmósfera de O ₂y vida unicelular. Es decir, las células cancerosas cambian su metabolismo hacia la glucólisis, una estrategia que permite su supervivencia cuando el oxígeno es limitado [ 17 ] y, en consecuencia, aumenta la disponibilidad de intermedios biosintéticos necesarios para el crecimiento y la proliferación celular [ 18 ]. Du [ 19 ] propuso una hipótesis de que “el estilo de supervivencia de las células cancerosas era la reevolución de las células eucariotas a las procariotas por la alteración del metabolismo energético”. Un cuerpo humano es una suma de colonias de células y sus mitocondrias. Las células que componen el cuerpo humano son similares a las eucariotas unicelulares (que existían hace 500,000 millones de años), aunque las células humanas ya no pueden sobrevivir por sí mismas y generalmente no usan la fuente primitiva de energía, por ejemplo, fosforilación a nivel de sustrato, para producir ATP La primera vida surgió en la Tierra hace unos 3.500 millones de años, cuando la biosfera temprana se redujo más. Las mayores cantidades de dioxígeno (O ₂ ) surgieron hace aproximadamente 2.400 millones de años cuando las cianobacterias, como producto de la fotosíntesis oxigenada, desencadenaron el “Gran Evento de Oxidación” [ 20 ]. Debido al elevado nivel de O ₂ en la atmósfera, los métodos para mitigar su toxicidad dentro de las células tuvieron que evolucionar [ 21 ], y las vías metabólicas existentes tuvieron que ser reformadas en los primeros organismos aeróbicos, que se adaptaron para usar el O ₂ como redox de alto potencial. Pareja. La vida multicelular apareció hace más de mil millones de años y medio, y la explosión cámbrica (hace unos 542 millones de años) dio lugar a la divergencia de los principales grupos de animales. Ambas transiciones metabólicas han permitido la divergencia de formas de vida en la Tierra, pero la evolución no ha proporcionado una forma de prevenir la aparición del cáncer. Desde toda la historia de la humanidad, con la excepción de los últimos 100 años, la esperanza de vida promedio fue de entre 20 y 30 años; en consecuencia, puede que no haya mucha presión evolutiva para erradicar el cáncer como una enfermedad de la mayoría de las personas de edad avanzada.

1.1. Teoría de la mutación somática versus Teoría del deterioro metabólico / Teoría mitocondrial del cáncer

En la actualidad, el cáncer se considera una enfermedad genética que surge de numerosas mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores. ¿Son las mutaciones genéticas en el núcleo celular el evento causal en el origen del cáncer (como lo sugiere la teoría de la mutación somática) o el material genético dañado es la consecuencia y no la causa principal del cáncer? ¿El cáncer es causado por mitocondrias dañadas (función mitocondrial alterada) y disfunción metabólica, que activa la divergencia del metabolismo de la glucosa lejos de la producción de energía y estimula el crecimiento celular (transición de la fosforilación oxidativa a la glucólisis / fermentación)? ¿Es la inestabilidad genómica o el metabolismo energético debilitado lo que está esencialmente a cargo de la causa del cáncer? Si bien el crecimiento tumoral podría explicarse por el modelo clásico de carcinogénesis en varias etapas, el modelo no proporciona una justificación para el comienzo del desarrollo del tumor [ 22 ]. En los últimos 50 años, se ha aceptado que la iniciación es el único evento durante el cual una o más mutaciones transforman una célula somática normal en una célula neoplásica latente, es decir, una célula tumoral que aún carece de autonomía multiplicativa. Luego, a esta fase le sigue una promoción en la que mutaciones adicionales y estímulos proliferativos inducen a la célula iniciada a dar lugar a la progenie que constituye el tumor. Sin embargo, queda por dilucidar cuál es el efecto y cuál es la causa de la transformación de células normales a tumorales. El cáncer se consideró principalmente como un tipo de enfermedad genética somática de acuerdo con la teoría del cáncer de Boveri [ 23 , 24 ] donde el daño al ADN nuclear de una célula subyace en el cambio de una célula normal a una célula cancerosa [ 25 – 27 ]. De hecho, se encuentran mutaciones múltiples y heterogéneas en las células cancerosas [ 22 ]. Sin embargo, la pregunta sigue siendo si las mutaciones de ADN son el evento iniciador que causa el cáncer o ¿son simplemente contribuyentes necesarios para la progresión del tumor después de su inicio? ¿Estamos luchando contra el cáncer desde el frente derecho teniendo en cuenta la hipótesis de que las mutaciones de ADN como impulsoras no son tan importantes en el inicio de los tumores? ¿Pueden surgir tumores con tasas regulares de división y mutación? Es decir, las mutaciones espontáneas son del orden ^10-5 [ 28 ]. La probabilidad estimada de mutar cinco genes, como los dos alelos de un gen supresor tumoral particular y un oncogén, es de ^10-20 [ 29]. Por lo tanto, en términos de golpes genéticos en una célula, es difícil explicar la formación de cáncer como resultado de la adquisición de mutaciones genéticas aleatorias.

Por otro lado, Seyfried et al. [ 27 ] explican el cáncer como esencialmente una enfermedad metabólica relacionada con trastornos en la producción de energía a través de la respiración y la fermentación. De acuerdo con la teoría del deterioro metabólico / teoría mitocondrial del cáncer [ 4 , 27 , 30 – 34 ], el cáncer puede explicarse mejor como una clase / tipo de enfermedad mitocondrial. Como lo indica la hipótesis de Warburg, las células cancerosas emergen de las células normales del cuerpo a través de un daño constante e irreversible a su capacidad respiratoria. Solo las células del cuerpo que pueden aumentar la glucólisis durante el daño respiratorio intermitente se consideran aptas para formar cánceres [ 31 , 32 ]. La teoría genética del cáncer sugiere que las mitocondrias disfuncionales podrían ser el factor resultante y no el causante de los cánceres. Por otro lado, la teoría del deterioro metabólico indica lo contrario. El metabolismo energético anormal caracteriza a la mayoría de las células tumorales en todos los tipos de tejidos [ 14 ]. Se observó además que los genes para la glucólisis se expresan en exceso en la mayor parte de los cánceres explorados en [ 35 , 36 ]. Además, el metabolismo de las células cancerosas está regulado también por oncogenes metabólicos y genes supresores de tumores (p. Ej., K-ras, p53, PI3K, Akt y MYC) que han evolucionado para regular el efecto Warburg [ 37 ]. Varios estudios indican que la estructura y la función de las mitocondrias tumorales no son normales y, como tales, no son capaces de generar los niveles adecuados de energía [ 38 – 47 ]. La estructura mitocondrial está íntimamente relacionada con la función mitocondrial. Se han observado anormalidades tanto en el contenido como en la composición de las mitocondrias en diferentes tejidos tumorales in vivo . Por el contrario, en diferentes células tumorales humanas y animales, cuando se cultivan en condiciones in vitro , en contraste con defectos estructurales, comúnmente no se observa un número reducido o la ausencia de mitocondrias [ 27 ]. Además, algunos investigadores observaron que en diferentes tipos de tumores, las mitocondrias y el OXPHOS son normales. Sin embargo, tales resultados se notaron principalmente en los estudios in vitro que midieron las tasas de consumo de oxígeno en las células tumorales [ 48 – 53 ]. Ya hace medio siglo, Warburg sugirió que el consumo de oxígeno podría ser comparable en las células normales y tumorales, aunque la formación de ATP es significativamente menor en las células tumorales. El hecho de que la tasa de consumo de oxígeno puede ser similar o incluso mayor en las células tumorales cultivadas que en las células no tumorigénicas también fue afirmada por otros autores [ 40 , 54 , 55 ]. Sin embargo, se ha establecido que la tasa de consumo de oxígeno por sí sola no puede considerarse como un indicador de respiración acoplada. Esto puede explicarse por el hecho de que algunas células tumorales consumen oxígeno, mientras que el ATP derivado de la glucolítica se importa e hidroliza a través del transportador de nucleótidos de adenina mitocondrial 2 para preservar el gradiente motriz de protones [ 56 ]. Además, las líneas celulares cultivadas se derivan generalmente de una sola célula o unas pocas células de un tumor heterogéneo. Se puede concluir que las mitocondrias pueden parecer funcionalmente normales en muchos tipos de células tumorales cultivadas, pero parecen estructuralmente anormales cuando se evalúan en las células tumorales de muchos cánceres malignos primarios.

1.2. La fosforilación a nivel de sustrato mitocondrial (mSLP) proporciona una fuente de energía para las células cancerosas: el eslabón perdido en la teoría de Warburg

La reducción de la formación de ATP a través de la fosforilación oxidativa deteriorada o la hipoxia debe ser compensada por las células tumorales con una fuente alternativa de energía. La glucosa y la glutamina representan los combustibles fermentables disponibles, ya que el acetato y los aminoácidos de cadena ramificada no están presentes en cantidades adecuadas y otros aminoácidos solo pueden usarse con la presencia de fosfatos de alta energía para la conversión metabólica en succinil-CoA, que es el sustrato para mSLP [ 57 ]. mSLP produce fosfatos de alta energía a través de la glutaminólisis y representa un mecanismo de energía compensatoria para las células cancerosas con OXPHOS insuficiente o defectuoso [ 58 ]. De acuerdo con Seyfried et al. [ 57 , 58 ], el eslabón perdido en la teoría de Warburg es la fermentación de ácido succínico que utiliza glutamina como sustrato principal a través de la conversión secuencial de .

1.3. Deficiencia de energía: de la respiración a la fermentación

Para permitir la vida multicelular, las células deben adaptarse al control estricto de la división y diferenciación celular. Dicha cooperación funciona hasta que haya suficiente suministro de energía en forma de NAD + y ATP. Sin embargo, tanto los niveles de NAD + como la producción de energía en forma de ATP disminuyen con la edad [ 59 – 61 ], y la incidencia de muchos tipos de cáncer aumenta con el envejecimiento [ 62 , 63 ].

La disminución de NAD + relacionada con la edad conduce a la disfunción mitocondrial (Figura 1 ), que conduce al efecto Warburg [ 64 ]. La relación NAD + o NAD + / NADH puede afectar la frecuencia de la mutación del ADN, los cambios epigenéticos en el ADN y también la programación metabólica [ 65 ]. El papel de NAD + es aceptar equivalentes de hidruros, a partir de metabolitos del ciclo glucolítico y TCA, para formar NADH reducido, lo que permite que la cadena de transporte de electrones mitocondriales (ETC) alimente la fosforilación oxidativa [ 66 ]. Además, los altos niveles de NAD + regulan la actividad SIRT que influye en el metabolismo, la reparación del ADN, la resistencia al estrés, la supervivencia celular, la inflamación, la función mitocondrial y la homeostasis de los lípidos y la glucosa, apuntando a FOXO, PGC-1 α , p53, NF- κ B, HIF -1 α , y muchos otros objetivos celulares [ 65 ].

Figura 1 

O ₂ y NAD + como factores limitantes en la conducción de la fosforilación oxidativa. La figura presenta una hipótesis de que en situaciones con disponibilidad limitada de NAD +, las células activarán el programa que desconecta el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones (el proceso consume 6 NAD +) y favorece la glucólisis (el proceso consume 2 NAD +) para obtener energía, preservar NAD + y evitar la muerte celular a través de la producción reducida de ATP y la activación de la apoptosis. Abreviaturas: PARP: poli (adenosina difosfato [ADP] ribosa) polimerasas; CD38: NAD + glicohidrolasas; sirtuinas: enzimas histona desacetilasa dependientes de NAD (“HDAC”).

Según la teoría del cáncer de Warburg, la energía a través de la fermentación compensa gradualmente la respiración insuficiente [ 31 , 67 ], lo que permite que una célula se mantenga viva. El contenido de NAD + es un factor de protección básico al comienzo de la carcinogénesis, y la disminución de la concentración intracelular de NAD + podría desempeñar un papel importante en el proceso de desarrollo del cáncer al limitar la producción de energía que afecta negativamente la estabilidad genómica al alterar las respuestas al estrés y la eficiencia de la reparación del ADN [ 65 , 68 ].

1.4. Posibles efectos secundarios protumorigénicos del aumento de NAD +

NAD + puede actuar como pro y antitumoral debido a sus reacciones mediadas en el mecanismo de muerte celular e inflamación apoptótica. Las diferentes moléculas solubles inflamatorias secretadas por las células senescentes que podrían promover el crecimiento y la progresión del tumor, así como el metabolismo de NAD + podrían influir en el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) como se discutió en el reciente artículo de Nacarelli et al. [ 69 ] En su investigación, se demostró que el aumento de NAD + influye en la señalización inflamatoria de las células senescentes in vivo en modelos de ratón de cánceres de páncreas y de ovario a través de la mayor expresión de HMGA y nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), que promueve la SASP proinflamatoria a través de la supresión mediada por NAD + de AMPK quinasa, que conduce a la supresión de la inhibición mediada por p53 de p38 MAPK y una mayor actividad de NF- κ B [ 69 ]. Además, FK866, un compuesto que inhibe la enzima de reciclaje de nicotinamida NAMPT / PBEF, que es el cuello de botella para la biosíntesis de NAD, resultó en un efecto anticancerígeno [ 70 ] como un inductor de apoptosis tumoral debido al agotamiento de NAD + [ 71 ].

Parece que los niveles de NAD + son un factor protector crítico en la carcinogénesis temprana y podrían convertirse en un factor perjudicial más adelante en la fase de progresión y promoción del cáncer. Es decir, durante la promoción del cáncer, la progresión y el aumento de los niveles de NAD + del tratamiento podrían tener efectos nocivos en el proceso de malignidad debido a una mayor supervivencia celular, ventaja de crecimiento, mayor resistencia a la radio y la quimioterapia, y la promoción de la inflamación (revisado en [ 65 ]). Las propiedades que promueven el tumor frente a las propiedades inhibidoras de NAD + dependen de las etapas del desarrollo del cáncer y de la concentración de NAD + / activación dependiente del tiempo de PARP y sirtuinas, que interfieren con la supervivencia celular. Las sirtuinas y los PARP podrían tener efectos tanto cancerígenos como anticancerígenos, y su papel en la prevención y promoción del cáncer aún no se ha dilucidado por completo [ 72 – 77 ].

1.5. Cáncer y daño mitocondrial

Hay muchos agentes ambientales (p. Ej., Radiación, contaminantes e hipoxia) a los que los humanos están expuestos a través de sus vidas que dañan las mitocondrias y la respiración celular a través de una mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por lo tanto, el daño inducido por ROS en el sistema respiratorio promueve un estado de tipo hipóxico [ 31 ], estabiliza el factor de transcripción HIF y regula al alza los transportadores de glucosa en la célula. Además, los oncogenes tienen que activarse porque son los factores de transcripción que regulan al alza los transportadores de glucosa y glutamina. La eficiencia de la fosforilación oxidativa mitocondrial disminuye con la edad, y aumenta la pseudohipoxia, lo que conduce a un aumento de la apoptosis (todos los días, 50-70 mil millones de células de un cuerpo humano activan la muerte apoptótica). Sin embargo, en casos raros, una “célula renegada” decide no sacrificarse y sufrir la muerte celular apoptótica con fines superiores: preservar el organismo. Por el contrario, para preservar su propia vida, una “célula renegada egoísta” activa un programa prehistórico para obtener suficientes niveles de energía. El programa antes mencionado activa la fermentación y, en consecuencia, apaga la estabilidad genómica, los mecanismos de control supresores de tumores y la respuesta apoptótica mitocondrial [ 78 ] permitiendo que dicha célula entre en su estado primitivo. La activación de tales procesos da como resultado un mayor nivel de estado de entropía dentro de la célula.Una celda típica es un sistema de baja entropía altamente ordenado e invierte mucha energía para mantener baja la entropía del sistema. Para mantener una entropía estable, que está lejos del equilibrio termodinámico, los sistemas vivos usan información y energía. La pérdida de energía debido al deterioro de las mitocondrias limita el suministro de energía invertida para reparar el daño, y la estabilidad genómica aumenta la entropía y altera el orden de la organización celular. Es decir, la glucólisis genera solo dos moles de ATP por mol de glucosa, mientras que la fosforilación oxidativa genera alrededor de 36 moles de ATP por mol de glucosa [ 79 ] (Figura 1 ). Por lo tanto, la carcinogénesis representa un proceso inverso con el deterioro funcional progresivo, la morfología desordenada y la acumulación de mutaciones. La restricción de energía debido a la disfunción mitocondrial podría representar el iniciador metabólico que “desencadena las mutaciones genéticas que impulsan la evolución somática del fenotipo maligno” [ 80 ].

En casos de privación de glucosa, el consumo eficiente de glucosa y el catabolismo son críticos para la supervivencia. Se observó que las células cambian a la glucólisis en combinación con la lactato deshidrogenasa como una adaptación a la disponibilidad limitada de glucosa [ 81 ]. Cuando los niveles de NAD + dentro de la célula se vuelven críticamente limitados, tanto el ciclo TCA en las mitocondrias como la glucólisis en el citoplasma pueden detenerse. A pesar de tener un exceso de glucosa disponible, esto puede conducir a la muerte celular [ 82 – 85 ]. Se ha observado una reducción menos severa en los niveles de NAD + (p. Ej., Del 30 al 85%) en el tejido muscular de ratones ancianos con un deterioro asociado en la función mitocondrial pero no en la glucólisis [ 6 , 64 , 86 – 88 ]. Parece que el grupo citoplasmático de NAD + es menos susceptible a la escasez ya que “las relaciones citoplasmáticas de NAD / NADH oscilan entre 60 y 700 en una célula eucariota típica, mientras que las relaciones mitocondriales de NAD / NADH se mantienen entre 7 y 8” [ 89 , 90 ]. La disponibilidad de NAD + es, por lo tanto, crítica para la función mitocondrial [ 91 – 93 ].

1.6. ¿Se incorpora el programa metabólico “predeterminado” en las células de la glucólisis o la fosforilación oxidativa de los organismos multicelulares?

Parece que el cáncer no se desarrolla como resultado de la hipoxia debido a las mitocondrias dañadas o al crecimiento de la masa celular (regiones hipóxicas de los tumores) que conduce a una respiración aeróbica deteriorada, según la hipótesis de Warburg [ 31 ]. Algunos estudios sugieren que las mitocondrias no están dañadas en algunas células cancerosas [ 94 – 96 ], como se discutió en el párrafo anterior, y las células cancerosas parecen usar el metabolismo glucolítico antes de la exposición a condiciones hipóxicas [ 97 ] como se observa en las células leucémicas [ 50] , 98 ] y tumores de pulmón que utilizan la glucólisis aeróbica a pesar de que estas células tumorales están expuestas a altos niveles de oxígeno durante la tumorigénesis [ 99 , 100]. La alteración en el cambio metabólico a la glucólisis aeróbica por las células cancerosas puede dar como resultado el (re) programa prehistórico que revierte las células premalignas a un programa embrionario que apoya el crecimiento celular mediante la adquisición de nutrientes y el metabolismo. Antes de que se formara oxígeno en la atmósfera, la proliferación y la fermentación eran el fenotipo dominante y el estado predeterminado de las células metazoanas [ 101 ]. Según Szent-Györgyi [ 101 ], el cáncer es una condición de desarrollo celular irrestricto, que es típico de las células de vida libre hace 500,000 millones de años, antes de la existencia de vida multicelular. El cáncer es un crecimiento normal antes de hace medio billón de años, que precede al marco temporal del Cámbrico. Eso fue antes de las plantas y antes de la atmósfera rica en oxígeno; la vida era solo fermentación, con telomerasa ilimitada. Cuando hay nutrientes disponibles, los organismos unicelulares tienen una presión evolutiva para multiplicarse lo antes posible mediante la fermentación de glucosa para generar biomasa, lo que les permite mantener los componentes básicos necesarios para producir una nueva célula [ 97 ]. En 1940, el biólogo francés Jacques Monod fue el primero en descubrir que los genes pueden ser regulados por reajuste metabólico en el experimento con E. colialimentada con glucosa o azúcar lactosa [ 102 ]. Aunque la glucólisis anaeróbica es menos eficiente, es mucho más rápida que la fosforilación oxidativa. Warburg observó que en la misma cantidad de tiempo que una célula normal consume una molécula de glucosa a través de OXPHOS, la célula cancerosa consume 13 moléculas de glucosa, de las cuales solo una a través de OXPHOS [ 103 ]. Tal cambio puede explicarse desde el punto de vista evolutivo, ya que esto puede haber ayudado a un organismo unicelular a monopolizar rápidamente los azúcares cuando están disponibles y crear un ambiente desfavorable para los microorganismos competidores [ 104 ].

1.7. ¿Por qué las células cancerosas prefieren una forma relativamente ineficiente (en términos de producción de ATP) de extraer energía de la glucosa?

El efecto Warburg permite que las células cancerosas conviertan nutrientes en bloques de construcción para formar diferentes macromoléculas para dividirse rápidamente. Las células cancerosas deben dirigirse a la muerte celular o a la adaptación a un fenotipo glucolítico una vez que sus células alcanzan el límite de difusión de oxígeno y se vuelven hipóxicas. Si las “células renegadas” no cambian a una forma de energía tan primitiva, morirán por apoptosis o falta de ATP. Por lo tanto, las células deficientes en ATP a menudo sufren apoptosis [ 105 ]. Por el contrario, al activar la glucólisis, “una célula renegada” estimula la división celular y suprime la apoptosis y la diferenciación [ 14 ], así como el “trabajo en equipo de múltiples unidades”. Dicha célula evolucionó para sobrevivir por sí misma. Cuando se detiene la cooperación y se prefiere la fermentación, la diferenciación y la especialización se invierten a una forma más primitiva, y se favorece la transición a células desdiferenciadas. Dicha célula transfiere la energía necesaria para la autoconservación / regeneración a una mayor reproducción; en consecuencia, la energía para la reparación de las células y también la respuesta adaptativa al estrés a medida que se detiene la regulación del ciclo celular y la eliminación apoptótica de las células dañadas. Además, la glucólisis disminuye significativamente el estrés oxidativo celular [ 106 ]. Tanto la glucosa como el glutamato derivado de glutamina son necesarios para la síntesis de glutatión, que proporciona una alta capacidad antioxidante y protege a las células cancerosas de la formación elevada de ROS durante las quimioterapias y las radioterapias [ 107 – 109 ].

1.8. ¿Por qué la evolución preservó la capacidad de las células para activar la glucólisis aeróbica?

La hipótesis antagónica de la pleiotropía explicaría la fermentación como un proceso beneficioso para la aptitud del organismo en la primera semana de vida del embrión cuando las células de un embrión de crecimiento rápido se parecen más a una masa de cáncer que a un tejido diferenciado normal. Un embrión debe sobrevivir los primeros días sin suministro de sangre y oxígeno. Cuando el óvulo llega al útero, se convierte en un blastocisto que consta de más de 100 células. Al ingresar al útero, el embrión se adhiere al revestimiento uterino. Solo después de que el embrión llega al útero obtiene el suministro de sangre y oxígeno, lo que permite su crecimiento organizado [ 110 ]. Sin embargo, más adelante en la vida, la capacidad de activar los “genes del cáncer” para impulsar la glucólisis podría ser perjudicial para la aptitud del organismo, ya que una célula podría volverse cancerosa.

Además, la glucólisis anaeróbica se activa durante el ejercicio corto e intenso, proporcionando energía para escapar durante la respuesta de lucha o huida. Después de solo 10-30 segundos de ejercicio anaeróbico de alta intensidad y corta duración, la mayoría de la energía celular proviene del sistema glucolítico anaeróbico que se manifiesta en la elevación del nivel de lactato en sangre. Este sistema proporciona ATP por hasta 2 a 3 minutos. Luego, la generación de energía vuelve a la fosforilación oxidativa [ 111 – 113 ]. Si bien el cambio agudo de la fosforilación oxidativa a la glucólisis anaeróbica se desencadena por el entrenamiento anaeróbico de alta intensidad, la causa del cambio permanente a la glucólisis crónica sigue siendo desconocida (Figura 2 ). Uno de los factores desencadenantes podría ser el aumento de la inflamación permanente y el estrés oxidativo, que estabilizan el HIF-1-alfa, lo que promueve un estado hipóxico (efecto Warburg) en la célula que da como resultado una reinvención metabólica hacia la glucólisis y, por lo tanto, fomenta el desarrollo del tumor [ 114 – 116] . La glucólisis anaeróbica y la cadena respiratoria imperfecta producen una gran cantidad de ROS y enmarcan un bucle sin fin que crea un daño significativamente mayor al ADNmt y disminuye la formación de energía por la fosforilación oxidativa y vigoriza aún más la fermentación.

Figura 2 

Las alteraciones metabólicas producen alteraciones genéticas (activación de oncogenes y represión de genes supresores de tumores) que influyen en el desarrollo del cáncer. Cuáles son las causas de la alteración metabólica es aún un tema de debate. Los posibles candidatos involucrados en el cambio metabólico de la respiración a la fermentación son el aumento de la inflamación, el aumento de la formación de ROS, la sobreestimulación de PARP, la disminución de los niveles de energía intracelular y la respiración dañada.

1.9. Reprogramación metabólica CSC

La hipótesis de las células madre del cáncer (CSC) establece que los tumores malignos son iniciados y mantenidos por una población de células tumorales que comparten propiedades biológicas similares a las células madre adultas normales [ 117 ]. La transformación de una célula madre normal en un CSC puede ocurrir a través de la desregulación de las vías de proliferación y diferenciación o al inducir la actividad de la oncoproteína [ 118 ]. Una alternativa es la desdiferenciación potencial de las células mutadas para que estas células adquieran características similares a las células madre [ 119 ], que es aplicable a las células de todos los orígenes. Se observó que los no CSC podrían cambiarse a CSC y viceversa en respuesta a señales intrínsecas y / o microambientales (por ejemplo, oncogenes, genes supresores de tumores, hipoxia, estrés oxidativo, inanición de nutrientes y epigenética), lo que significa que la reprogramación metabólica podría desempeñar un papel importante durante la transición CSC [ 37 ].Menéndez y col. [ 37 ] argumentan que la bioenergética de CSC podría ser otro cáncer y que la reprogramación metabólica de CSC tiene acción cancerígena. La mayor actividad glucolítica observada en las células embrionarias tempranas y la alta proliferación y difusión son similares (o se reactivan) en las células madre cancerosas, que reanudan un patrón metabólico de producción de energía más primitivo [ 13 ]. Las células madre cancerosas expresan el mismo defecto metabólico que se observa en todos los tipos de células cancerosas. La función mitocondrial, el estado redox y la formación de ROS juegan un papel importante en la diferenciación, mantenimiento y autorrenovación de CSC ¹³ . Al igual que en las células cancerosas, la estimulación de la glucólisis aeróbica es compatible, mientras que el bloqueo de las enzimas glucolíticas atenúa la reprogramación metabólica similar al cáncer, fenómenos observados en las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) [ 120 – 123 ]. Incluso en ausencia de alteraciones genéticas, el efecto Warburg y la inhibición de OXPHOS se desencadenan en iPSCs por dos movimientos primarios: regulación negativa de la expresión de la subunidad catalítica de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) [ 124 ] y H + -ATPasa sintasa de cambio de metabolismo en marcha [ 125 – 127 ]. Se observa un aumento de la glucólisis en presencia de O ₂ y una fosforilación oxidativa deteriorada tanto en células embrionarias como en CSC y otras células tumorales [ 128 ].

1.10. Reprogramación del metabolismo glucolítico y la fosforilación oxidativa: ¿es el desencadenante el estrés inflamatorio?

Numerosos estudios indican un fuerte vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer (revisado en [ 129 – 138 ]). Aunque los mecanismos de inflamación crónica son muy complejos y la función precisa del aumento de la inflamación y el cáncer sigue siendo en gran medida desconocida, un factor nuclear: κ B (NF- κ B), considerado como el principal activador de la inflamación [ 139 ], y p53, el principal supresor tumoral, desempeña un papel fundamental. La activación del sistema NF-kappaB aumenta la resistencia apoptótica, activa la respuesta inflamatoria crónica y reduce la limpieza autofágica [ 140 ]. Además, los macrófagos que secretan citocinas y factores de crecimiento son atraídos por la respuesta inflamatoria que promueve el crecimiento de las células tumorales y la metástasis [ 141 ].

La inflamación crónica y la acumulación de estrés oxidativo durante el envejecimiento también conducen al agotamiento de NAD + [ 142 ], lo que resulta en la pérdida de sirtuina y actividad de PARP. La inflamación crónica dará como resultado una mayor formación de ROS que conducirá a una disminución en el NAD + intracelular y la muerte celular a través de la restricción de energía como resultado de la rotura de la cadena de ADN y la activación de PARP [ 143 ]. Por ejemplo, en las células cerebrales, se ha demostrado que el aumento de la actividad de PARP, que conduce a una disminución de NAD +, disminuye el ATP y causa la muerte celular [ 144 , 145 ]. En particular, las enzimas de reparación de ADN PARP utilizan una gran cantidad de NAD + intracelular (100 moléculas de NAD + cuando se activan por una ruptura de ADN) y están de esta manera en rivalidad con las sirtuinas para el suministro restringido de NAD +. La desacetilación por SIRT1 reprograma inflamación y cáncer [ 146 ]. La accesibilidad limitada de NAD + y la expresión reducida de SIRT1 pueden mantener una estructura y funciones de cromatina aberrantes. Posteriormente, la reducción de NAD + celular limita la eficacia de las sirtuinas (SIRT1), posiblemente desacetilando proteínas supresoras de tumores como p53 [ 147 ]. p53 controla diferencialmente un grupo de sus genes diana, que abarca la detención del ciclo celular, la autofagia, la apoptosis y la senescencia, para aplicar su función en el daño del ADN y la supresión de tumores. En consecuencia, un agotamiento de p53 da una ventaja de crecimiento a las células tumorales; por ejemplo, potencia la supervivencia celular en condiciones de restricción de nutrientes [ 148 ]. Además, las tanquilasas dependientes de NAD + (PARP-5a y PARP-5b), que controlan la actividad de la telomerasa y el mantenimiento de los telómeros, también pueden afectar el proceso que causa cáncer [ 149 ].

SIRT1 también afecta la inflamación y el cáncer al desacetilar directamente objetivos como p65, p53 y NF- κ B, que producen productos proinflamatorios. Los niveles de NAD + disminuyen constantemente con la edad [ 129 ] debido a la pérdida de actividad de SIRT3 en las mitocondrias, la pérdida de actividad de PARP y el aumento de los niveles de NADase CD38 durante el envejecimiento [ 86 , 142 ]. Dado que NF- κ B regula la expresión de CD38 [ 150 ], el aumento de la inflamación de bajo grado con la edad podría ser la razón de la disminución de NAD +. En consecuencia, las células con altos niveles de CD38 usan menos oxígeno, tienen un aumento de lactato y mitocondrias disfuncionales [ 142 ]. Durante la inflamación crónica, los niveles de NAD + y la transcripción SIRT y / o los niveles de proteína se reducen de manera persistente en diferentes tejidos [ 151 ]. La inflamación crónica y la liberación de mediadores proinflamatorios podrían reprogramar el metabolismo celular y la producción de energía.Por ejemplo, la inducción de la glucólisis anabólica se observa en las células del sistema inmune (por ejemplo, monocitos y macrófagos) expuestas al estrés inflamatorio [ 152 – 155 ]. Con el aumento de la edad, el sistema inmune innato no elimina eficientemente las células senescentes como emisores de señales que impulsan la inflamación y se inicia el ciclo vicioso [ 156 ].

1.11. Prevención de la glucólisis y reactivación del metabolismo oxidativo mitocondrial: enfoques que se dirigen al metabolismo de la energía celular y restauran la función mitocondrial

1.11.1. Dirigirse a las vías de glucólisis aeróbica y el efecto Warburg

Muchos compuestos afectan la glucólisis aeróbica y serían eficaces para reducir el ATP en las células con defectos mitocondriales y desencadenar la muerte celular. Diferentes moléculas pequeñas se dirigen a la glucólisis aeróbica y podrían usarse como nuevas terapias tumorales, por ejemplo, 2-desoxiglucosa [ 157 ], lonidamina, 3-bromopiruvato [ 158 , 159 ], imatinib, oxitiamina y 6-aminonicotinamida [ 160 – 162 ]. Otra forma de acción es inhibir el transporte de glucosa por floretina [ 163 ] o la estimulación del metabolismo oxidativo mitocondrial a través de la sobreexpresión de frataxina mitocondrial, que inhibe el crecimiento tumoral [ 164 , 165 ]. Ya en uso clínico están imatinib y trastuzumab (Herceptin), que se dirigen a las vías de señalización relacionadas con el metabolismo de la glucosa [ 98 , 166 ], principalmente en aquellos individuos con mutaciones en receptores específicos vinculados al factor de crecimiento similar a la insulina 1-Akt / proteína quinasa B (IGF-1 / PI3K / Akt) vía. Muchos estudios muestran que el efecto Warburg puede ser dirigido con dicloroacetato (DCA) y una mayor actividad mitocondrial de la glutaminólisis con trióxido de arsénico (ATO). Se observó que el DCA induce la apoptosis en las células cancerosas, pero no induce la apoptosis en las células normales [ 167 – 172 ].

Hay muchos agentes que pueden actuar como agentes anti-Warburg. Su forma de actuar es aumentar los niveles de NAD + y promover el metabolismo oxidativo [ 173 ]. Por ejemplo, SIRT3 puede restringir el “efecto Warburg” al controlar HIF-1 α y cambiar la programación del metabolismo de las células cancerosas de fosforilación altamente glucolítica a oxidativa [ 116 , 174 , 175 ]. Además, al inactivar HIF-1 α , SIRT1 reprime los genes objetivo de HIF-1 y afecta negativamente el crecimiento tumoral y la angiogénesis [ 176 ]. Al aumentar los niveles de sirtuinas, PARP y PGC-1 α , metabolismo oxidativo, inflamación, silenciamiento genético epigenético, control del ciclo celular, estabilidad del genoma, apoptosis, resistencia al estrés, eficiencia energética, reparación del ADN, muerte celular, integridad del genoma, diferenciación celular, se podría promover la expresión génica y el antienvejecimiento.

Finalmente, las mitocondrias podrían usarse como un posible objetivo anticancerígeno.El proceso apoptótico podría regularse reactivando o transfiriendo mitocondrias [ 5 ].

1.11.2. Mejorando la biogénesis mitocondrial y la eficacia y aumentando el metabolismo oxidativo

Al mejorar la biodisponibilidad de NAD +, se podría restaurar la capacidad oxidativa de las mitocondrias. Los niveles de NAD + podrían aumentarse con ejercicio, restricción de calorías (RC) e ingestión de precursores e intermedios de NAD +. Alternativamente, la biodisponibilidad de NAD + puede aumentarse mediante el uso de inhibidores de poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), CD 38 e SAM1 [ 60 , 65 , 177 – 185 ]. En consecuencia, el aumento de los niveles de NAD + podría activar las PARP y las sirtuinas que controlan los genes que desempeñan un papel en el proceso de reparación y mantenimiento del ADN [ 173 ]. Además, se pueden usar diferentes precursores de NAD (+) a través de distintas rutas metabólicas para formar NAD (+), como la nicotinamida, el mononucleótido de nicotinamida, el triptófano, el ácido nicotínico y el ribósido de nicotinamida. Además, el consumo de alimentos que contienen moléculas necesarias para la función de las enzimas respiratorias (riboflavina, nicotinamida, sales de hierro y ácido pantoténico) podría ayudar a mantener la salud cuando se combina con la restricción de energía en la dieta [ 186 ] ya que CR aumenta la eficiencia del transporte de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial [ 187 ]. La pirroloquinolina quinona (PQQ) podría aumentar el número y la eficiencia de las mitocondrias. PQQ interactúa con las vías de señalización celular e influye en el metabolismo mitocondrial relacionado con la energía [ 188 ]. La biogénesis mitocondrial se estimula a través de una vía que activa la proteína de unión al elemento de respuesta AMPc (CREB) y el receptor coactivador gamma activado por proliferador de peroxisoma 1 alfa (PGC-1 alfa) [ 189 ].

Si bien elevar los niveles de NAD + para la prevención del cáncer podría ser beneficioso, aumentar los niveles de NAD + podría ser perjudicial durante la etapa precancerosa o una vez que se forma el cáncer [ 65 ] (discutido en el párrafo anterior).

1.11.3. Aumento del nivel de oxígeno intracelular con terapia de oxígeno hiperbárico

La oxigenoterapia hiperbárica eleva los niveles de oxígeno en los tumores y revierte los efectos promotores del cáncer de la hipoxia tumoral [ 190 , 191 ]. Al mejorar el suministro de oxígeno a las células, se puede obtener más ATP a través de la fosforilación oxidativa, ya que las células utilizan el oxígeno que actúa como un aceptor final de electrones en el proceso de generación de ATP en sus mitocondrias y se puede preservar la integridad mitocondrial [ 192 ]. Poff y col. [ 193 ] observó que una combinación de la dieta cetogénica con la terapia de oxígeno hiperbárico resultó en una disminución notable del azúcar en la sangre y la tasa de desarrollo de tumores y una mayor supervivencia media de ratones con cáncer metastásico sistémico.

1.11.4. Regulación creciente de la inhibición por contacto (inhibición dependiente de la densidad) y la proliferación

Debido a la pérdida del control del crecimiento, el crecimiento y la división de las células no están controlados. Se debe informar a las células que son parte de un organismo multicelular y que deben obedecer el control de la proliferación o activar la apoptosis si están dañadas. Esto podría lograrse aumentando la respuesta a las señales que hacen que las células sanas cesen la proliferación y entren en la fase G0 y disminuyendo la producción de factores de crecimiento que estimulan a las células cancerosas a la propia proliferación [ 194 – 196 ].

1.11.5. Apuntando a la glucosa y elevando los cuerpos cetónicos sanguíneos a través de una dieta cetogénica restringida en calorías (KD-R)

El metabolismo energético en los tumores dependientes de la glucólisis puede ser el objetivo de una transición de carbohidratos a cetonas. Las células sanas pueden protegerse de dicha inhibición glucolítica, y el cerebro puede protegerse de la hipoglucemia elevando las cetonas en la sangre, lo que ocurre cuando se lleva a cabo una dieta cetogénica baja en carbohidratos y alta en grasas en cantidades limitadas [ 34 ]. La suplementación con cetonas exógenas por sí sola inhibe la proliferación y la viabilidad de las células cancerosas in vitro , ralentiza el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia in vivo [ 197 ]. La restricción calórica / KD-R reduce los carbonos necesarios en las vías glicolíticas y de fosfato de pentosa para proporcionar ATP, precursores de la síntesis de lípidos y nucleótidos y la formación de glutatión antioxidante. Debido a la función mitocondrial deteriorada, las células cancerosas dependen de la fosforilación a nivel de sustrato, y durante el metabolismo del cuerpo de cetona, se evita el mSLP. Los cuerpos cetónicos pueden provocar sus efectos anticancerígenos, muy probablemente por inhibición de la enzima glucolítica [ 198 ].Numerosos estudios de investigación documentaron que las células cancerosas in vitroeran deficientes en metabolizar los cuerpos cetónicos [ 199 , 200 ]. Los cuerpos cetónicos generan energía ATP solo a través de la respiración oxidativa en las mitocondrias y no pueden ser fermentados. Si bien la reducción de energía en la dieta reduce los niveles de glucosa en sangre y restringe el suministro de energía a las células cancerosas, algunas de las células tumorales aún podrían obtener suficiente energía para sobrevivir debido a la afluencia endógena de glucosa y aminoácidos.

1.11.6. Apuntando a la glutamina

Para el crecimiento y la división celular, las células necesitan un suministro de carbono, nitrógeno, energía libre y equivalentes reductores, que se pueden obtener a través del metabolismo de la glucosa y la glutamina [ 97 ]. La glutamina funciona como un metabolito energético significativo para algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, los tumores con expresión de MYC desregulada pueden ser menos sensibles a la inhibición de la glucólisis que los tumores con hiperactivación de la vía Akt [ 178 , 201 ]. La glutamina proporciona una fuente de carbono y nitrógeno necesaria para la síntesis de nucleótidos, y el objetivo del metabolismo de la glutamina con el antagonista de la glutamina 6-diazo-5-oxo-norleucina (DON) podría usarse en el tratamiento del cáncer [ 202 – 204 ]. Por ejemplo, en dos modelos de ratones con glioblastoma se demostró que la administración de DON y una dieta cetogénica restringida por calor (KD-R) mataba las células tumorales, revirtiendo los síntomas de la enfermedad y aumentando la supervivencia general del ratón. La administración simultánea de DON y KD-R son reacciones de fosforilación a nivel de sustrato dirigidas en las mitocondrias (glutaminólisis) y en el citoplasma (glucólisis), respectivamente, lo que permite la formación y síntesis de proteínas, nucleótidos y lípidos ATP [ 205 ]. Cabe destacar que la glutamina es necesaria para el funcionamiento apropiado del sistema inmune y el intestino [ 206 ]; por lo tanto, el objetivo de glutamina es más exigente que el objetivo de glucosa.

1.11.7. Estrategia terapéutica “Press-Pulse”

El equipo de Seyfried desarrolló una estrategia terapéutica llamada “press-pulse” [ 107 , 207 ]. El concepto general de trastornos de la prensa (estrés metabólico crónico en el trastorno de la energía de las células tumorales) y trastornos del pulso (factores estresantes metabólicos agudos que restringen la disponibilidad de glucosa y glutamina) podría aplicarse para el tratamiento del cáncer. Las terapias de prensa reducen las concentraciones sistémicas de glucosa y elevan los cuerpos cetónicos; Las terapias de pulso utilizan cócteles que interfieren con las rutas metabólicas de glucólisis y glutaminólisis [ 107 , 207 ].

1.11.8. Orientación de la señalización de la insulina / factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y vías de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)

Se informó que las terapias metabólicas que reducen los niveles circulantes de glucosa reducen significativamente el crecimiento y la progresión de numerosos tipos de tumores [ 14 ]. Varios estudios epidemiológicos inicialmente concluyeron que en pacientes con diabetes que controlaban sus niveles de azúcar en la sangre tomando metformina, el desarrollo de cáncer era menos probable. También se observó que su tasa de supervivencia mejoró una vez que se inició el cáncer. Varios estudios retrospectivos indicaron que las personas con diabetes habían aumentado la mortalidad por cáncer en comparación con los no diabéticos y que las personas con diabetes que tomaban metformina tenían una carga de cáncer sustancialmente (∼40%) reducida en comparación con los diabéticos en otros tratamientos [ 208 ]. Por ejemplo, la reducción de glucosa disminuye los niveles de insulina e IGF-1, que se requieren para impulsar el crecimiento y el metabolismo de las células tumorales [ 209 , 210 ]. La restricción calórica influye específicamente en la vía de señalización α de IGF-1 / PI3K / Akt / HIF-1, que regula varias características distintivas del cáncer, como la evasión de la apoptosis, la proliferación celular y la angiogénesis [ 14 ]. Los medicamentos para la diabetes metformina y fenformina podrían tener beneficios en la prevención del cáncer como activadores de AMPK en las células. La AMPK se activa también con salicilato in vitro y con “nutracéuticos” como el resveratrol, el galato de epigalocatequina y la berberina, que activan la AMPK al inhibir la producción mitocondrial de ATP [ 211 ].AMPK también se activa en el músculo en reposo con 5-aminoimidazol-4-carboxamida-ribósido (AICAR), que ingresa al músculo y se fosforila a ZMP (5-aminoimidazol-4-carboxamida-1- β -D-ribofuranosil-5 – monofosfato, un análogo de AMP). ZMP es un nucleótido que imita el efecto de 5 – AMP [ 212 – 214 ]. 3,3 – Se ha informado que el diindolilmetano (DIM) de vegetales crucíferos y el galato de epigalocatequina (EGCG) del té verde son activadores de AMPK efectivos en un sistema modelo de cáncer de próstata o seno, tanto in vitro como in vivo [ 215 ]. Además, se demostró que AMPK suprime el crecimiento tumoral in vivo como un regulador negativo del efecto Warburg [ 216 ]. La AMPK en los músculos se activa, en respuesta tanto al ejercicio in vivo como a la contracción ex vivo [ 217 , 218 ]. El papel variado de AMPK en la supervivencia de las células cancerosas y la progresión y supresión del tumor se explica en detalle en otra parte [ 219 ]. La inducción de la actividad AMPK inhibe la actividad de la rapamicina (mTOR) [ 220 ]. El objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) regula el control de la traducción sobre la división celular, el crecimiento y el metabolismo energético, mientras que IGF-1 / Akt regula los reguladores transcripcionales de estos procesos. La inhibición de la apoptosis y la promoción del crecimiento y la división son, por lo tanto, el resultado de la vía de IGF / Akt activada [ 221 ]. Una serina / treonina proteína quinasa mTOR controla el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia de las células; síntesis de proteínas; y transcripción [ 222 , 223 ] en respuesta a nutrientes (p. ej., glucosa y aminoácidos), factores de crecimiento (p. ej., aumento de los niveles de insulina, IGF-1 y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)) y el estado de la energía celular ( ATP) CR y p53 (un factor de transcripción nuclear con una función proapoptótica) también pueden inhibir la actividad de mTOR [ 148 ].

1.11.9. El cambio del metabolismo anabólico al catabólico suprime las altas tasas de proliferación

Las vías anabólicas que promueven el crecimiento son estimuladas en el cáncer mediante mutaciones tumorigénicas, especialmente la señalización de PI3K-mTOR [ 224 ]. La señalización de la red PI3K-Akt-mTOR, donde residen muchos oncogenes y supresores de tumores, se adquiere con una dependencia mínima de la estimulación externa por factores de crecimiento [ 225 ]. Además, el metabolismo de la glucosa genera intermedios glucolíticos (vía hexosamina, PPP y metabolismo de un carbono) que promueven vías anabólicas que apoyan el crecimiento celular [ 226 ]. Por otro lado, solo un par de breves períodos de ayuno activa AMPK, que desencadena la reparación y los procesos catabólicos. Además, la inhibición de la actividad mTOR mediada por AMPK [ 226 ] y las vías anabólicas posteriores establecen la separación de los procesos anabólicos y catabólicos [ 227 ]. Las células tumorales tienen una activación aberrante de mTORC1 que evoca un anabolismo que conduce a la síntesis de nucleótidos, proteínas y lípidos. Un agotamiento de los supresores de tumores, como p53, o la activación de oncogenes, por ejemplo, MYC, en mayor medida mejora un programa de crecimiento anabólico mediante la regulación transcripcional de genes metabólicos.

Actualmente, hay muchas otras estrategias bajo investigación dirigidas al metabolismo de la energía mitocondrial para inhibir o retrasar el crecimiento tumoral. Algunos de ellos se ocupan del patrón de metilación del ADN, la reprogramación epigenética y los niveles aberrantes de microARN (miARN) y / o investigan el papel de los intermedios del ciclo de Krebs en la señalización “no metabólica” que altera el sistema inmune, el papel de DJ-1 (Parkinsonismo (deglycase asociado) como modulador de la eficiencia metabólica mitocondrial y un cambio entre la glucólisis y la fosforilación oxidativa, y el papel de la bouchardatine en la supresión del cáncer al alterar sus vías metabólicas mediante la activación del eje SIRT1-PGC-1 α -UCP2. Las descripciones detalladas de sus principios están más allá del alcance de este documento. Se puede encontrar más información en otro lugar [ 228 – 231 ].

1.12. Quimiorresistencia

Las células tumorales resistentes a los medicamentos surgen en gran parte del daño a la respiración en las células precancerosas presentes. Si bien los medicamentos citotóxicos y la radiación crean células tumorales que se vuelven altamente resistentes a los enfoques de tratamiento clásicos, esto no es probable cuando se usan la reducción de energía en la dieta y los enfoques destinados a revertir el metabolismo energético anormal y el comportamiento de crecimiento en las células tumorales [ 107 , 232 ]. La quimiorresistencia es el resultado del metabolismo de la fermentación en las células tumorales. La glucosa y la glutamina contribuyen a la síntesis de glutatión, que protege a las células tumorales del estrés oxidativo [ 205 ]. La inhibición de la glucólisis en las células cancerosas aumenta la sensibilidad a los agentes anticancerosos comunes y supera la resistencia a los medicamentos [ 232 ]. La restricción dietética, el ayuno periódico y las dietas que simulan el ayuno están surgiendo como intervenciones utilizadas para prevenir y tratar el cáncer en combinación con quimioterapia y radioterapia [ 233 – 235 ].

2. Conclusión

Una comprensión clara de los orígenes del cáncer es la base de estrategias exitosas para la prevención y el manejo eficaz del cáncer. Los resultados indican que el proceso carcinogénico no está impulsado por la acumulación de mutaciones genéticas aleatorias o estocásticas, sino que se presentó una enfermedad metabólica mitocondrial [ 4 ]. Sin embargo, queda por dilucidar qué desencadena exactamente el metabolismo reprogramado en las células cancerosas. Se necesitan estudios adicionales para investigar la relación causal-consecuencia entre las anomalías metabólicas y la causa de las mutaciones genéticas y, por otro lado, la capacidad de mutación para desencadenar las anomalías metabólicas.

Deben combinarse los enfoques de tratamiento basados ​​en citotoxicidad metabólica y estándar. Las estrategias que restauran el metabolismo / funciones mitocondriales podrían tener implicaciones tanto preventivas del tumor (p. Ej., Restricción calórica o ayuno intermitente) como terapéuticas en el cáncer (uso de fármacos, como el antagonista de la glutamina y la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) y otros, incluido KD-R). Se presentaron pruebas de que la restauración de la homeostasis redox y la reactivación del metabolismo oxidativo mitocondrial son factores importantes en la prevención del cáncer. Se necesitan estudios preclínicos, seguidos de ensayos clínicos aleatorizados controlados, que investiguen estrategias para restaurar el metabolismo mitocondrial, así como el efecto sinérgico de los enfoques de tratamiento basados ​​en citotoxicidad metabólica y estándar. Sin los hallazgos de estudios adicionales, ninguna terapia específica puede ser favorecida actualmente. La eficacia de los enfoques de tratamiento propuestos debe estudiarse más a fondo para determinar su potencial de uso clínico en el futuro.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen el apoyo financiero de la Agencia de Investigación de Eslovenia (financiamiento principal de investigación No. P3-0388).

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