El cáncer como enfermedad metabólica
• Thomas N Seyfried &
• Laura M Shelton
Nutrición y metabolismo volumen 7, Número deartículo: 7 (2010) Citar este artículo
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Abstracto
La evidencia emergente indica que el metabolismo de la energía celular deteriorada es la característica definitoria de casi todos los cánceres independientemente del origen celular o tisular. A diferencia de las células normales, que derivan la mayor parte de su energía utilizable de la fosforilación oxidativa, la mayoría de las células cancerosas se vuelven en gran medida dependientes de la fosforilación a nivel de sustrato para satisfacer las demandas de energía. La evidencia se revisa apoyando una hipótesis general de que la inestabilidad genómica y esencialmente todas las características distintivas del cáncer, incluyendo la glucólisis aeróbica (efecto Warburg), pueden estar relacionadas con la función mitocondrial deteriorada y el metabolismo energético. Una visión del cáncer como principalmente una enfermedad metabólica afectará los enfoques para el manejo y la prevención del cáncer.
Introducción
El cáncer es una enfermedad compleja que implica numerosos cambios temporales-espaciales en la fisiología celular, que en última instancia conducen a tumores malignos. El crecimiento celular anormal (neoplasia) es la variable biológica de la enfermedad. La invasión celular tumoral de los tejidos circundantes y órganos distantes es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los pacientes con cáncer. El proceso biológico por el cual las células normales se transforman en células cancerosas malignas ha sido objeto de un gran esfuerzo de investigación en las ciencias biomédicas durante muchas décadas. A pesar de este esfuerzo de investigación, las curas o las estrategias de manejo a largo plazo para el cáncer metastásico son tan desafiantes hoy como lo fueron hace 40 años cuando el presidente Richard Nixon declaró una guerra contra el cáncer [1, 2].
La confusión rodea el origen del cáncer. Las contradicciones y paradojas han plagado el campo [3–6]. Sin una idea clara sobre los orígenes del cáncer, se hace difícil formular una estrategia clara para un manejo eficaz. Aunque los procesos muy específicos subyacen a la transformación maligna, un gran número de influencias inespecíficas pueden iniciar la enfermedad, incluyendo radiación, productos químicos, virus, inflamación, etc. De hecho, parece que la exposición prolongada a casi cualquier agente provocativo en el medio ambiente puede causar cáncer [7, 8]. Szent-Gyorgyi [8] consideró que un proceso muy específico podía iniciarse de manera muyinespecífica. Esta paradoja ha permanecido en gran medida sin resolver [7].
En una revisión histórica, Hanahan y Weinberg sugirieron que seis alteraciones esenciales en la fisiología celular podrían subyacen al crecimiento celular maligno [6]. Estas seis alteraciones fueron descritas como las señas de identidad de casi todos los cánceres e incluyen, 1) autosuficiencia en las señales de crecimiento, 2) insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento (anticrecimiento), 3) evasión de la muerte celular programada (apoptosis), 4) potencial replicante ilimitado, 5) vascularización sostenida (angiogénesis), y 6) invasión y metástasis del tejido. La inestabilidad del genoma, que condujo a una mayor mutabilidad, se consideró la característica habilitante esencial para manifestar las seis señasde identidad [6]. Sin embargo, la tasa de mutación de la mayoría de los genes es baja, por lo que es poco probable que las numerosas mutaciones patógenas encontradas en las células cancerosas se produzcan esporádicamente dentrode una vida humana normal [7]. Esto luego creó otra paradoja. Si las mutaciones son eventos tan raros, ¿cómo es posible que las células cancerosas expresen tantos tipos y tipos diferentes de mutaciones?
Se propuso la pérdida de “cuidadores” o “guardianes” genómicos, involucrados en la detección y reparación del daño del ADN, para explicar el aumento de la mutabilidad de las células tumorales [7, 9]. La pérdida de estos sistemas de cuidador permitiría la inestabilidad genómica, permitiendo así que las células premalignas alcanzaran las seis señas de identidad esenciales del cáncer [6]. Sin embargo, ha sido difícil definir con certeza el origen de la premalignaidad y los mecanismos por los que se pierden los propios sistemas de cuidador/tutor durante el estado maligno emergente [5, 7].
Además de las seis señas de identidad reconocidas del cáncer, la glucólisis aeróbica o el efecto Warburg es también un sello metabólico robusto de la mayoría de los tumores [10–14]. Aunque ninguna mutación genética específica o anormalidad cromosómica es común a todos los cánceres [7, 15–17], casi todos los cánceres expresan glucólisis aeróbica, independientemente de su tejido u origen celular. La glucólisis aeróbica en las células cancerosas implica una elevada ingesta de glucosa con la producción de ácido láctico en presencia de oxígeno. Este fenotipo metabólico es la base para la toma de imágenes tumorales utilizando análogos de glucosa etiquetados y se ha convertido en una importante herramienta de diagnóstico parala detección y el manejo del cáncer [18–20]. Los genes para la glucólisis están sobreexpresados en la mayoría de los cánceres examinados [21, 22].
El origen del efecto Warburg en las células tumorales ha sido controvertido. El descubridor de este fenómeno, Otto Warburg, propuso inicialmente que la glucólisis aeróbica era un epifenómeno de un problema más fundamental en la fisiología celular del cáncer, es decir, la respiración deteriorada o dañada [23, 24]. Un aumento del flujo glucolítico fue visto como un mecanismo compensatorio esencial de la producción de energía con el fin de mantener la viabilidad de las células tumorales. Aunque la glucólisis aeróbica y la glucólisis anaeróbica son similares en que el ácido láctico se produce en ambas situaciones, la glucólisis aeróbica puede surgir en las células tumorales debido a la respiración dañada, mientras que la glucólisis anaeróbica surge de la ausencia de oxígeno. Como el oxígeno reducirá la glucólisis anaeróbica y la producción de ácido láctico en la mayoría de las células normales (efecto Pasteur), la producción continua de ácido láctico en presencia de oxígeno puede representar un efecto Anormal de Pasteur. Esta es la situación en la mayoría de las células tumorales. Sólo aquellas células del cuerpo capaces de aumentar la glucólisis durante el daño respiratorio intermitente se consideraron capaces de formar cánceres [24]. Las células incapaces de elevar la glucólisis en respuesta a los insultos respiratorios, por otro lado, perecen debido a la insuficiencia energética. Por lo tanto, las células cancerosas surgirían de células normales del cuerpo a través de un daño gradual e irreversible a su capacidad respiratoria. La glucólisis aeróbica, que surge de la respiración dañada, es el fenotipo más común que se encuentra en el cáncer.
Basándose en datos metabólicos recogidos de numerosas muestras de tumores animales y humanos, Warburg propuso con considerable certeza y conocimiento de que el daño irreversible a la respiración era la principal causa del cáncer [23–25]. La teoría de Warburg, sin embargo, fue atacada por ser demasiado simplista y no consistente con la evidencia de la función respiratoria normal aparente en algunas células tumorales [26–34]. La teoría no abordó el papel de las mutaciones asociadas a tumores, el fenómeno de la metástasis, ni vinculó los mecanismos moleculares del crecimiento celular incontrolado directamente a la respiración deteriorada. De hecho, el biógrafo de Warburg, Hans Krebs, mencionó que la idea de Warburg sobre la causa principal del cáncer, es decir, la sustitución de la respiración por fermentación (glucólisis), era sólo un síntoma de cáncer y no la causa [35]. Se suponía que la causa principal era el nivel de expresión génica. La visión del cáncer como una enfermedad metabólica se fue desplazando gradualmente con la visión del cáncer como una enfermedad genética. Si bien existe un renovado interés en el metabolismo energético de las células cancerosas, se cree ampliamente que el efecto Warburg y los defectos metabólicos expresados en las células cancerosas surgen principalmente de la mutabilidad genómica seleccionada durante la progresión tumoral [36–39]. La evidencia emergente, sin embargo, cuestiona el origen genético del cáncer y sugiere que el cáncer es principalmente una enfermedad metabólica.
Nuestro objetivo es revisar el argumento del origen de las células tumorales y proporcionar una hipótesis general de que la mutabilidad genómica y esencialmente todas las señas de identidad del cáncer, incluido el efecto Warburg, pueden estar relacionadas con la respiración deteriorada y el metabolismo energético. En resumen, el daño a la respiración celular precede y subyace a la inestabilidad del genoma que acompaña el desarrollo del tumor. Una vez establecida, la inestabilidad del genoma contribuye a un mayor deterioro respiratorio, mutabilidad del genoma y progresión tumoral. En otras palabras, los efectos se convierten en causas. Esta hipótesis se basa en la evidencia de que la integridad del genoma nuclear depende en gran medida de la homeostasis de la energía mitocondrial y que todas las células requieren un nivel constante de energía útil para mantener la viabilidad. Si bien Warburg reconoció la centralidad de la respiración deteriorada en el origen del cáncer, no vinculó este fenómeno con lo que ahora se reconoce como las señas de identidad del cáncer. Revisamos la evidencia que hace estos vínculos y expandimos las ideas de Warburg sobre cómo el metabolismo energético deteriorado puede ser explotado para el manejo y la prevención de tumores.
Energía de la célula viva
Para que las células sigan siendo viables y para realizar sus funciones programadas genéticamente deben producir energía utilizable. Esta energía se almacena comúnmente en ATP y se libera durante la hidrólisis del enlace de fosfato terminal. Esto se conoce generalmente como la energía libre de la hidrólisis ATP [40–42]. La energía estándar de la hidrólisis ATP en condiciones fisiológicas se conoce como ATPG’ y está estrechamente regulada en todas las células entre -53 a -60 kJ/mol [43]. La mayor parte de esta energía se utiliza para alimentar bombasde membrana iónica [10, 40]. En las células con mitocondrias funcionales, esta energía se deriva principalmente de la fosforilación oxidativa donde se produce aproximadamente el 88% de la energía celular total (alrededor de 28/32 moléculas atp totales). El otro 12% aproximado de la energía se produce aproximadamente por igual a partir de fosforilación a nivel de sustrato a través de la glucólisis en el citoplasma y a través del ciclo TCA en la matriz mitocondrial (2 moléculas ATP cada una). Veech y sus compañeros de trabajo demostraron que el ATP G de las células era empíricamente formalizado y medible a través de las energías de las distribuciones iónicas a travésde la bomba de sodio y sus transportadores vinculados [42]. Las energías de las distribuciones ióniales se explicaron en términos del equilibrio Gibbs-Donnan, que era esencial para producir trabajo eléctrico, de concentración y de presión.
Un hallazgo notable fue la similitud de la G’ ATP entre las células con potenciales de membrana en reposo y mecanismos de producción de energía muy diferentes. Por ejemplo, el ATP en el corazón, el hígado y los eritrocitos fue de aproximadamente – 56 kJ/mol a pesar de tener potenciales eléctricos muy diferentes de – 86, – 56 y – 6 mV, respectivamente [42]. Además, la producción de energía en el corazón y el hígado, que contienen muchas mitocondrias, es en gran parte a través de la respiración, mientras que la producción de energía en el eritrocitos, que no contiene núcleo ni mitocondrias, es enteramente a través de la glucólisis. Warburg también mostró que la producción total de energía en células renales y hepáticas en reposo era notablemente similar a la producida en la proliferación de células cancerosas [24]. A pesar de las profundas diferencias en los potenciales de reposo y en los mecanismos de producción de energía entre estos tipos de células dispares, todos ellos requieren una cantidad similar de energía total para seguir siendo viables.
La constancia de la G’ ATP de aproximadamente -56 kJ/mol es fundamental para la homeostasis celular y su relación con la energía celular del cáncer es fundamental. El mantenimiento de la ATP G’ es el “punto final” de los procesos genéticos y metabólicos y cualquier perturbación en este nivelde energía comprometerá la función celular y la viabilidad [40 ]. Las células pueden morir de poca o demasiada energía. Demasiada poca energía conducirá a la muerte celular por mecanismos necróticos o apoptoticos, mientras que la sobreproducción de ATP, un material activo de Donnan polianiónico, interrumpirá el equilibrio Gibbs-Donnan, alterará la función de las bombas de membrana e inhibirá la respiración y la viabilidad [42]. La glucólisis o glutaminolisis deben aumentar en las células que sufren deterioro mitocondrial con el fin de mantener un ATP adecuadopara la viabilidad. Este hecho se ilustró claramente al mostrar que la producción total de energía celular era esencialmente la misma en fibroblastos con deficiencia de respiración-normal y respiración [44].
Además de su papel en la reposición de los intermedios del ciclo TCA (anaplerosis), la glutamina también puede proporcionar energía a través de la estimulación de la glucólisis en el citoplasma y a través de la fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo DeCA (glutaminolisis) [45–49]. La energía obtenida a través de la fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo TCA puede compensar las deficiencias en la glucólisis o la fosforilación oxidativa [46, 48, 50], y puede representar una fuente importante de energía para los cánceres dependientes de la glutamina. Se produce más energía a través de la fosforilación a nivel de sustrato en las células cancerosas que en las células normales, que producen la mayor parte de su energía a través de la fosforilación oxidativa. Una diferencia importante entre las células normales y las células cancerosas está en el origen de la energía producida en lugar de en la cantidad de energía producida ya que aproximadamente -56 kJ/mol es la cantidad de energía necesaria para la supervivencia celular, independientemente de si las células están en reposo o proliferando o son en su mayoría glucolíticas o respiratorias. Sin embargo, es importante reconocer que una dependencia prolongada de la fosforilacióna nivel de sustrato para la producción de energía produce inestabilidad del genoma, trastorno celular y aumento de la entropía, es decir, características del cáncer [8, 24].
Función mitocondrial en células cancerosas
Una considerable controversia ha rodeado la cuestión de la función mitocondrial en las células cancerosas [18, 29, 30, 33, 34, 51–57]. Sidney Weinhouse y Britton Chance iniciaron gran parte de esta controversia a través de su evaluación crítica de la teoría de Warburg y el papel de la función mitocondrial [33, 34]. Básicamente, Weinhouse consideró que el transporte cuantitativo y cualitativamente normal de carbono y electrones podría ocurrir en las células cancerosas a pesar de la presencia de glucólisis elevada [33, 34]. Weinhouse asumió queel consumo de oxígeno y la producción deCO2 eran indicativos de respiración acoplada. Sin embargo, se producirían cantidades excesivas de material activo de Donnan (ATP) si se expresara glucólisis elevada junto con la respiración acoplada [42]. La acumulación de material activo de Donnan inducirá la hinchazón celular y producirá un estado fisiológico más allá del equilibrio Gibbs-Donnan. La aparición de glucólisis regulada junto con la respiración acoplada normal es incompatible con la homeostasis metabólica y la viabilidad celular. Chance y Hess también argumentaron contra la respiración deteriorada en el cáncer sobre la base de sus estudios espectrofotométricos que muestran principalmente la transferencia normal de electrones en las células tumorales de ascitis [58]. Estos estudios, sin embargo, no evaluaron el nivel de producción de ATP como consecuencia de la transferencia normal de electrones y no excluyeron la posibilidad de producción elevada de ATP a través de la fosforilación a nivel de sustrato del ciclo TCA. Como se explica a continuación, el desacoplamiento mitocondrial puede dar la falsa impresión de capacidad respiratoria funcional.
La acumulación de oxígeno y la producción deCO2 pueden ocurrir en mitocondrias desacopladas y/o disfuncionales [24, 59]. Si bien la reducción de la ingesta de oxígeno puede ser indicativa de una reducción de la fosforilación oxidativa, el aumento de la ingesta de oxígeno puede o no ser indicativo del aumento de la fosforilación oxidativa y la producciónde ATP [59–62]. Ramanathan y sus compañeros de trabajo mostraron que el consumo de oxígeno era mayor, pero la síntesis de ATP dependiente del oxígeno (aeróbico) era menor en células con mayor potencial tumorigénico que en células con menor potencial tumorigénico [61]. Estos hallazgos son consistentes con el desacoplamiento mitocondrial en las células tumorales. Fue para este tipo de observaciones en otros sistemas que Warburg consideró que el fenómeno de la glucólisis aeróbica era demasiado caprichoso para servir como un indicador fiable del estado respiratorio [24]. La producción de calor también es mayor en células tumorales glucolíticas altas mal diferenciadas que en células glucolíticas bajas diferenciadas [63]. La producción de calor es consistente con el desacoplamiento mitocondrial en estas células altamente tumorigénicas. Aunque Burk, Schade, Colowick y otros disipaban convincentemente las principales críticas de la teoría de Warburg [55, 57, 64], las citas a los argumentos más antiguos para la respiración normal en las células cancerosas persisten en las discusiones actuales sobre el tema.
Además de la glucosa, la glutamina también puede servir como un metabolito de energía importante para algunos tipos de cáncer [65–67]. La glutamina está a menudo presente en altas concentraciones en medios de cultivo y suero. La viabilidad celular y el crecimiento se pueden mantener a partir de la energía generada a través de la fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo TCA utilizando glutamina como sustrato [47, 48]. La energía obtenida a través de esta vía podría dar la falsa impresión de fosforilación oxidativa normal,ya que el consumo de oxígeno y la producción de CO2pueden surgir de la glutaminolisis y la fosforilación oxidativa desacoplada. Por lo tanto, la evidencia que sugiera que la función mitocondrial es normal en las células cancerosas debe considerarse con precaución a menos que se proporcionen datos, que excluyen la fosforilación a nivel de sustrato a través de glutaminolisis o glucólisis como fuentes alternativas de energía.
Disfunción mitocondrial en las células cancerosas
Numerosos estudios muestran que las mitocondrias tumorales son estructural y funcionalmente anormales e incapaces de generar niveles normales de energía [10, 60, 61, 68–74]. La evidencia reciente también muestra que el entorno de crecimiento in vitro altera la composición lipídica de las membranas mitocondriales yla función de la cadena de transporte de electrones [75]. Además, las anomalías lipídicas mitocondriales inducidas desde el entorno de crecimiento in vitro son diferentes de las anomalías lipídicas encontradas entre el tejido normal y los tumores que se cultivan in vivo. Parece que el entorno de crecimiento in vitro reduce la actividad del Complejo I y oscurece los límites de los efectos de Crabtree y Warburg. El efecto Cangrejo implica la inhibición de la respiración por altos niveles de glucosa [76, 77], mientras que el efecto Warburg implica la inhibición de la respiración por fosforilación oxidativa deteriorada. Mientras que el efecto Crabtree es reversible, el efecto Warburg es en gran parte irreversible. Las similitudes en los lípidos mitocondriales encontrados entre el carcinoma epidermoide pulmonar y las células pulmonares fetales también son consistentes con defectos respiratorios en las células tumorales [78]. La capacidad bioenergética de las mitocondrias depende en gran medida del contenido y la composición de los lípidos mitocondriales.
Las alteraciones en los lípidos de la membrana mitocondrial y, especialmente, en los lípidos enriquecidos con membrana interna, la cardiolipina, interrumpen el gradiente de motivo de motivo del protón mitocondrial()induciendo así un desacoplamiento independiente de las proteínas con reducción concomitante enla producción de energía respiratoria [41, 73, 79–82]. Las células cancerosas contienen anomalías en el contenido o composición de cardiolipina, que se asocian con anomalíasen el transporte de electrones [73]. La cardiolipina es el único lípido sintetizado casi exclusivamente en las mitocondrias. Las proteínas de la cadena de transporte de electrones evolucionaron para funcionar en estrecha asociación con la cardiolipina. Además de alterar la función de la mayoría de los complejos de la cadena de transporte de electrones, incluyendo la F1-ATPase, las anomalías en el contenido y la composición de cardiolipina también pueden inhibir la aceptación de ADP a través del transportador de nucleótidos de adenina alterando así la eficiencia de la fosforilación oxidativa [41, 79–81, 83]. Las anomalías en el contenido y la composición de la cardiolipina también evitarán la oxidación de la pareja Q de coenzima produciendo así especies reactivasde oxígeno durante la progresión tumoral [73, 84]. El aumento de la producción de ROS puede afectar la estabilidad del genoma, la función del gen del supresor de tumores yel control sobre la proliferación celular [7, 85]. Por lo tanto, las anomalías en el CL pueden alterar la respiración celular del cáncer de muchas maneras.
Las anomalías de la cardiolipina en las células cancerosas pueden surgir de cualquier cantidad de influencias inespecíficas que incluyen daños causados por mutágenos y carcinógenos, radiación, hipoxia de bajo nivel, inflamación, ROS o mutaciones hereditarias que alteran la homeostasis de energía mitocondrial [73]. Teniendo en cuenta el comportamiento dinámico de las mitocondrias que implican fusiones y fisiones regulares [86], las anomalías en la composición delípidos mitocondriales y especialmente de la cardiolipina podrían diseminarse rápidamente a través de la red mitocondrial celular e incluso podrían transmitirse a las células hijas somáticamente, a través de la herencia citoplasmática.
Además de la evidencia lipídica que apoya la teoría del cáncer de Warburg [73], estudios recientes de Cuezva y colegas también proporcionan pruebas proteómicas convincentes que apoyan la teoría [21]. Sus resultados mostraron una caída en la relación -F1-ATPase/Hsp60 simultánea con una regulación ascendente del potencial de deshidrogenasade fosfato 3-fosfato en la mayoría de los tumores humanos comunes [72]. Estas y otras observaciones indican que la capacidad bioenergética de las células tumorales es en gran medida defectuosa [87–89]. Visto colectivamente, la mayor parte de la evidencia experimental indica que la estructura y función de las mitocondrias es anormal en las células cancerosas. Por lo tanto, la disfunción mitocondrial hará que las células cancerosas dependan más que las células no cancerosas de la fosforilación a nivel de sustrato para la producción de energía con el fin de mantener la función de la bomba de membrana y la viabilidad celular.
Vincular la inestabilidad del genoma con la disfunción mitocondrial
¿Es la inestabilidad genómica o el metabolismo energético deteriorado el principal responsable del origen del cáncer? Esto es más que una pregunta académica, ya que la respuesta afectará los enfoques para el manejo y la prevención del cáncer. Estudios metabólicos en una variedad de cánceres humanos mostraron anteriormente que esa pérdida de la función mitocondrial precedió a la aparición de neoplasia maligna y glucólisis aeróbica [90]. Sin embargo, la opinión general en los últimos 50 años ha sido que las mutaciones genéticas y las anomalías cromosómicas subyacen a la mayoría de los aspectos de la iniciación y progresión del tumor, incluido el efecto Warburg y el deterioro de la función respiratoria. La teoría genética del cáncer argumentaría que la disfunción mitocondrial es un efecto más que una causa de cáncer, mientras que la teoría del deterioro metabólico argumentaría lo contrario. Si las mutaciones genéticas son la causa principal del cáncer, entonces la enfermedad puede considerarse etiológicamente complicada que requiere múltiples soluciones para el manejo y la prevención. Esto proviene de los hallazgos de que los números y tipos de mutaciones difieren notablemente entre y dentro de diferentes tipos de tumores. Si, por otro lado, el metabolismo energético deteriorado es principalmente responsable del cáncer, entonces la mayoría de los cánceres pueden considerarse un tipo de enfermedad metabólica que requiere menos y menos complicadas soluciones.
Aunque la función mitocondrial y la fosforilación oxidativa se deterioran en las células tumorales, sigue sin estar claro cómo se relacionan estas deficiencias con la carcinogénesis y con el gran número de mutaciones somáticas y anomalías cromosómicas encontradas en los tumores [7, 15, 91–93]. La mayoría de los “errores innatos del metabolismo” heredados no comprometen específicamente la función mitocondrial ni causan cáncer en los mamíferos. Sin embargo, hay algunas excepciones, ya que las mutaciones en la línea germinal en genes que codifican proteínas del ciclo TCA pueden aumentar el riesgo para ciertos tiposde cáncer humano [94]. Por ejemplo, el riesgo de paraganglioma implica mutaciones en el gen de la succinate deshidrogenasa, mientras que el riesgo de leiomiomatosis y carcinoma de células renales implica mutaciones en el gen fumarato hydratasa (fumarasa) [94–97]. Estas mutaciones y similares afectan directamente la producción de energía mitocondrial, lo que provoca un aumento de la glucólisis y el efecto Warburg [98]. Aunque las mutaciones hereditarias raras en el gen supresor de tumores p53 pueden aumentar el riesgo de algunos cánceres familiares del síndrome de Li Fraumeni [99], la mayoría de losdefectos p53 encontrados en los cánceres no se heredan y parecen surgir esporádicamente,al igual que la gran mayoría de las mutaciones asociadas al cáncer [6, 7, 100]. En general, las mutaciones germinales causantes del cáncer son raras y contribuyen sólo a alrededor del 5-7% de todos los cánceres [5, 7]. Si bien las mutaciones germinales pueden causar algunos tipos de cáncer, la mayoría de las mutaciones oncológicas son somáticas y contribuirán más a la progresión que al origen de la mayoría de los cánceres.
El fenotipo mutador del cáncer fue invocado para explicar el gran número de mutaciones somáticas encontradas en el cáncer, pero las mutaciones en el gen del cuidador p53 no se expresan en todos los cánceres ni la deleción p53 produce cáncer en ratones, lo que sugiere una afectación más complicada de este y otros guardianes del genoma en la carcinogénesis [7, 101–104]. Si bien se han descrito numerosas anomalías genéticas enla mayoría de los cánceres humanos, no se diagnostica de forma fiable ninguna mutación específica para ningún tipo específico de tumor [7, 17, 105]. Por otro lado, se conocen pocos o algún tumor, que expresan la respiración normal.
Respuesta retrógrada e inestabilidad genómica
Como alternativa a la hipótesis del guardián del genoma para el origen de mutaciones somáticas, una respuesta retrógrada persistente puede subyacen a la inestabilidad genómica y la mutabilidad de las células tumorales. La respuesta retrógrada (RTG) es el término general para la señalización mitocondrial e implica respuestas celulares a los cambios en el estado funcional de las mitocondrias [106–110]. Aunque la respuesta RTG se ha estudiado más en levadura, la señalización de tensión mitocondrial es una respuesta análoga en célulasde mamíferos [110, 111]. La expresión de múltiples genes nucleares que controlan el metabolismo energético se altera profundamente tras el deterioro de la homeostasis de la energía mitocondrial [112, 113]. El deterioro mitocondrial puede surgir de anomalías en el ADNmt, el ciclo TCA, la cadenade transporte de electrones o en el gradiente de motivo de protones(am)de la membranainterna. Cualquier deterioro en la producción de energía mitocondrial puede desencadenar una respuesta RTG. La respuesta de RTG evolucionó en levadura para mantener la viabilidad celular después de la interrupción periódica de la producción de ATP mitocondrial [110, 114]. Esto implica principalmente una transición energética de la fosforilación oxidativa a la fosforilación a nivel de sustrato. Sistemas similares también se expresan en células de mamíferos [110–113]. Sin embargo, la activación prolongada o continua de la respuesta retrógrada puede tener consecuencias nefiosas sobre la estabilidad y la función del genoma nuclear.
Tres elementos reguladores principales definen la respuesta RTG en la levadura para incluir la proteína de señalización Rtg2, y el complejo de factor transcripcional Rtg1/Rtg-3 (ambos son cremalleras básicas de hélice-bucle-hélice-leucina) [110]. Rtg2 contiene un motivo de unión Atp N-terminal que detecta cambios en la producción de ATP mitocondrial. Rtg2 también regula la función y localización celular del complejo heterodimérico Rtg1/Rtg-3 (Figura 1). La respuesta RTG está “desactivada” en células sanas con función mitocondrial normal. En el estado apagado, el complejo Rtg1/Rtg3 se secuestra en el citoplasma con Rtg1 unido (dimerizado) a una forma altamente fosforilada de Rtg3 [110]. Además de su papel en el citoplasma como sensor de energía, Rtg2 también funciona en el núcleo como regulador de la integridad cromosómica [115].
Figura 1
Activación de la respuesta de respuesta retrógrada (RTG) en células delevadura. Los Ps en círculo son grupos de fosfato. SLP, (fósforo a nivel de sustrato). Consulte el texto para obtener una descripción de la respuesta RTG.
Imagen de tamaño completo
La respuesta de RTG se activa “en” después del deterioro en la producción de energía mitocondrial. En el estado on, rtg2 citoplasma desconecta el complejo Rtg1/Rtg-3 a través de una defosforilación de Rtg3 [110]. Las proteínas Rtg1 y Rtg3 entran individualmente en el núcleo donde Rtg3 se une a los sitios de cajas R, Rtg1 vuelve a conectar Rtg3, y comienza la transcripción y señalización para múltiples genes y proteínas relacionados con la energía y anti-apoptóticos para incluir MYC, TOR, p53, Ras, CREB, NFkB, y CHOP [110, 112, 113, 116–118]. La respuesta de RTG también implica la participación de múltiples reguladores negativos y positivos, que facilitan la transición bioenergética de la respiración a la fosforilación a nivelde sustrato [110].
El papel principal de la respuesta RTG es coordinar la síntesis de ATP a través de la glucólisis sola o a través de una combinación de glucólisis y glutaminolisis cuando la función respiratoria se ve afectada [110, 111]. La respuesta rtG sería esencial para mantener un ATP estable deG para la viabilidad celular durante los períodos en que la respiración se ve afectada. Sin embargo, una respuesta prolongada de RTG dejaría al genoma nuclear vulnerable a la inestabilidad y la mutabilidad [112, 117, 119]. La disfunción mitocondrial también aumenta los niveles de calcio citoplasmático, el fenotipo de resistencia multifármaco, la producción de especies reactivas de oxígeno y anomalías en los complejos de hierro y azufre, que en conjunto acelerarían aún más la señalización aberrantede RTG y la mutabilidad del genoma [85, 106, 107, 110, 111, 120–122]. La inflamación crónica del tejido podría dañar aún más las mitocondrias, lo que aceleraría estos procesos [123, 124]. Considerados colectivamente, estos hallazgos indican que la integridad del genoma nuclear depende en gran medida de la funcionalidad y la producción de energía de las mitocondrias.
Similitudes entre las células de levadura y las células de mamíferos para deteriorar la respiración
Existen interesantes analogías entre las células de levadura y mamíferos para la respuesta fisiológica a la respiración deteriorada [76, 112, 117, 125, 126]. Las células de mamíferos aumentan la expresión del factor inducible de hipoxia-1a (HIF-1)en respuesta a lahipoxia transitoria [127]. El HIF-1 se degrada rápidamente en condiciones normoxicos, pero se estabiliza bajo hipoxia. Se trata de una respuesta fisiológica conservada que evolucionó para proteger las mitocondrias de los mamíferos del daño hipóxico y para proporcionar una fuente alternativa de energía a la respiración,ya que HIF-1induce la expresión de piruvato deshidrogenasa quinasa 1 y la mayoría de los genes principales implicados con la absorción de glucosa, glucólisis y producciónde ácido láctico [127]. La expresión de HIF-1 también es elevada en la mayoría de las células tumorales, esté presente o no, y podría mediar en parte la glucólisis aeróbica [20, 28, 98, 128, 129]. Aunque los mecanismos de estabilización de HIF-1 en condiciones hipoxicos están bien definidos, los mecanismos por los cuales se estabiliza HIF-1 en condiciones aeróbicas o normoxicos son menos claros [129, 130].
El HIF-1 es generalmente inestable en las células en condiciones aeróbicas normales a través de su interacción con la proteína supresora tumoral von Hippel-Lindau (VHL), que facilita la hidroxilación, la ubiquitinación y la degradación proteasomal deHIF-1 [28]. La estabilización de HIF-1 en condiciones aeróbicas puede estar relacionada con la disfunción mitocondrial a través de anomalías en la homeostasis de calcio, generación ROS, señalización NFkB, acumulación de metabolitos del ciclo TCA (succinate y fumarato), e infecciones virales oncogénicas [131–135]. Todavía no está claro si la inestabilidad genómica puede surgir a través de la estabilización prolongada de HIF-1 en condiciones aeróbicas como ocurriría durante el inicio y progresión del tumor.
Además de la función HIF-1, el factor de transcripción MYC humano también muestra homología al factor de transcripción Rtg3de levadura [112]. MYC también es un miembro de la familia básica de cremallera de leucina de hélice-bucle-helix de factores de transcripción como lo son RTG1 y RTG3. HIF-1 y MYC también regulan al alza muchos de los mismos genes para la glucólisis [136]. Por lo tanto, tanto HIF-1como MYC comparten similitudes con los componentes del sistema RTG de levadura.
Disfunción mitocondrial y el fenotipo mutador
La mayoría de las células cancerosas humanas muestran inestabilidad del genoma que implica tasas de mutación elevadas, reordenamientos cromosómicos brutos y alteraciones en el número de cromosomas [15, 17, 100, 137]. Los estudios recientes de los grupos Singh y Jazwinski proporcionan pruebas convincentes de que la disfunción mitocondrial, que funciona en gran medida a través de la respuesta RTG (señalización de tensión mitocondrial), puede subyacena al fenotipo mutator de las células tumorales [71, 113, 115, 117, 138]. La inestabilidad cromosómica, la expresión de mutaciones genéticas y el fenotipo tumorigénico fueron significativamente mayores en las células humanas con agotamiento del ADNmt que en las células con ADNmt normal. La disfunción mitocondrial también puede regular la expresión de la endonucleasa apuriánica/apirimimínica APE1. Se trata de una endonucleasa multifuncional sensible al redox que regula la transcripción y reparacióndel ADN [113, 139]. La regulación a la baja de APE1 aumentará la mutabilidad genómica. Dado que la expresión génica es diferente en diferentes tejidos, se espera que el metabolismo energético perturbado produzca diferentes tipos de mutaciones en diferentes tipos de cáncer. Incluso diferentes tumores dentro del mismo tipo de cáncer podrían parecer representar diferentes enfermedades cuando se evalúan a nivel genómico. Sin embargo, cuando se evalúa nólico a nivel metabólico, la mayoría de los cánceres y tumores son iguales en la expresión de la disfunción mitocondrial y la fosforilación de nivel de sustrato elevado. La evidencia emergente sugiere que la disfunción mitocondrial subyace en el fenotipo mutador de las células tumorales.
El deterioro de la función mitocondrial puede inducir anomalías en los genes supresores de tumores y oncogenes. Por ejemplo, el deterioro de la función mitocondrial puede inducir anomalías en la activación de p53, mientras que las anomalías en la expresión y regulación p53 pueden afectar aún más la función mitocondrial [85, 103, 113, 116, 140–143]. La función de la proteína supresora de tumores de la RBP, que controla el ciclo celular, también es sensible a la producción de ROS a través del estado redox de la célula [144]. La expresión elevada del MIC y los oncogenes Ras se puede vincular a los requisitos de fosforilación a nivel de sustrato para mantener la viabilidad de las células tumorales. Por lo tanto, los numerosos defectos genéticos encontrados en varios tipos de cáncer pueden surgir como consecuencias secundarias de la disfunción mitocondrial.
La homeostasis del calcio también depende de la función mitocondrial [110]. Parece que la homeostasis de calcio es esencial para que la fidelidad de la mitosis incluya el conjunto del husillo, la separación del cromosoma hermano y la citoquinesis [145–150]. Las perturbaciones en la homeostasis de calcio citoplasmático, que surgen como consecuencia de la disfunción mitocondrial [111], podrían contribuir a anomalías en la segregación cromosómica durante la mitosis. Estos hallazgos sugieren que las numerosas anomalías cromosómicas encontradas en las células cancerosas pueden surgir como consecuencia del daño mitocondrial.
Estudios recientes en levaduras indican que el daño al potencial de membrana mitocondrial interna(m) después de lapérdida de ADNmt altera la función de varias enzimas de reparación de ADN dependientes del hierro y el azufre nuclear que involucran el helipuerto Rad3, la primas Pri2 y la gluclosa Ntg2 [107]. Las anomalías en estas enzimas de reparación del ADN contribuyen a la pérdida de fenotipo de heterocigosidad (LOH) en genes específicos de las células de levadura afectadas. Estos hallazgos indican que la LOH, que se observa comúnmente en muchos genes de células cancerosas [100], también puede estar relacionada con ladisfunción mitocondrial. Consideradas colectivamente, estas observaciones sugieren que la mayor parte de las anomalías genéticas encontradas en las células cancerosas, que van desde mutaciones puntuales hasta reordenamientos cromosómicos brutos, pueden surgir después del daño a la estructura y función de las mitocondrias.
El deterioro de la función mitocondrial puede ocurrir después de una lesión prolongada o irritación en los tejidos, incluida la interrupción de los campos morfogenéticos [123, 151]. Este proceso tumorigénico podría iniciarse en las células de cualquier tejido capaz de producir señalización de estrés mitocondrial después de daño respiratorio subletal repetitivo durante períodos prolongados. La acumulación de daño mitocondrial con el tiempo es lo que en última instancia conduce a la formación de tumores malignos. Las anomalías adquiridas en la función mitocondrial producirían un tipo de ciclo vicioso en el que la producción de energía mitocondrial deteriorada inicia la inestabilidad del genoma y la mutabilidad, lo que luego acelera la disfunción mitocondrial y el deterioro de la energía, etc. de forma acumulativa. Una mayor dependencia de la fosforilación a nivel de sustrato para la supervivencia seguiría cada ronda de daño metabólico y genético iniciando así el crecimiento celular incontrolado y la formación eventual de una neoplasia maligna. En otras palabras, las anomalías bien documentadas asociadas a tumores en oncogenes, genes supresores de tumores y desequilibrios cromosómicos pueden surgir como consecuencia del deterioro progresivo de la función mitocondrial.
Disfunción mitocondrial tras infección viral
Los virus han sido reconocidos durante mucho tiempo como la causa de algunos tipos de cáncer [152]. Es interesante que varios virus asociados al cáncer localicen o se acumulen en las mitocondrias. La alteración viral de la función mitocondrial podría alterar el metabolismo energético alterando así la expresión de genes supresores tumorales y oncogenes con el tiempo. Los virus que pueden afectar a la función mitocondrial incluyen el virus del sarcoma de Rous, el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), el virus del papiloma humano (VPH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) [64, 153–155]. Aunque la alteración viral de la función mitocondrial matará a la mayoría de las células a través de la apoptosis después de una infección aguda, las células infectadas que pueden regular el nivel de sustrato de fosforilación sobrevivirán y potencialmente producirán una neoplasia después de una infección crónica. De hecho, la proteína de la hepatitis B (HBx) bloquea la ubiquitinación de HIF-1, aumentando así la estabilidad y la actividad de HIF-1 de manera independiente de la hipoxia [135]. Tambiénse espera que las alteraciones en la homeostasis de calcio, la producción de ROS y la expresión de NF-kB y HIF-1 alteren el estado metabólico como se encontró anteriormente para algunas infecciones virales [153, 154]. Es interesante a este respecto que la carcinogénesis, ya sea derivada de una infección viral o de un agente químico, produzca un deterioro similar en la actividad de las enzimas respiratorias y la función mitocondrial [90]. Por lo tanto, los virus pueden causar cáncer a través del desplazamiento de la respiración con fosforilación a nivel de sustrato en las células infectadas. Las alteraciones en la expresión de genes supresores tumorales y oncogenes seguirán esta transformación energética de acuerdo con la hipótesis general presentada aquí.
Supresión mitocondrial de la tumorigeniidad
Mientras que el fenotipo mutator del cáncer puede estar relacionado con el deterioro de la función mitocondrial, la función mitocondrial normal también puede suprimir la tumorigenesis. Está bien documentado que la tumorigenicidad se puede suprimir cuando el citoplasma de células normales enucleadas se fusiona con células tumorales para formar córceñas, lo que sugiere que las mitocondrias normales pueden suprimir el fenotipo tumorigénico [156–158]. Singh y sus compañeros de trabajo proporcionaron pruebas adicionales para el papel de las mitocondrias en la supresión de la tumorigenidad al demostrar que la transferencia exógena de mitocondrias de tipo silvestre a células con mitocondrias agotadas (células rho0) podría revertir la expresión alterada de la proteína multifuncional APE1 y el fenotipo tumorigénico [113]. Por otro lado, la introducción de mutaciones mitocondriales puede revertir el efecto antitumoralígeno de las mitocondrias normales en los bribantes [159]. También está bien documentado que los núcleos de las células cancerosas se pueden reprogramar para formar tejidos normales cuando se trasplantan en citoplasma normal a pesar de la presencia continua de defectos genómicos asociados al tumor en las células de los tejidos derivados [160–162]. Estos hallazgos indican que las mutaciones genéticas nucleares por sí solas no pueden explicar el origen del cáncer y destacan aún más el papel dinámico de las mitocondrias en la regulación epigenética de la carcinogénesis.
Se espera que la presencia de mitocondrias normales en las células tumorales restaure el estado del redox celular, desactive la respuesta de RTG y reduzca o elimine la necesidad de glucólisis (efecto Warburg) y glutaminolisis para mantener la viabilidad. En otras palabras, la función mitocondrial normal facilitaría la expresión del estado diferenciado suprimiendo así el estado tumorigénico o indiferenciado. Este concepto puede vincular la función mitocondrial a la controversia de larga data sobre la diferenciación celular y la tumorigeniidad [5, 163]. La respiración es necesaria para la aparición y el mantenimiento de la diferenciación, mientras que la pérdida de la respiración conduce a la glucólisis, la desdiferenciación y la proliferación desenfreada [8, 25]. Estas observaciones son consistentes con la hipótesis general presentada aquí, que el deterioro prolongado del metabolismo de la energía mitocondrial subyace en la carcinogénesis. Se requieren nuevos estudios para evaluar el grado en que se restablece el equilibrio energético celular en los cybrids y en las células tumorales reprogramadas.
Vincular las capacidades adquiridas del cáncer con el metabolismo energético deteriorado
Aunque el fenotipo mutator se consideró la característica habilitante esencial para manifestar las seis señas de identidad del cáncer, las vías por las cuales las capacidades adquiridas del cáncer están vinculadas específicamente al metabolismo energético deteriorado siguen estando mal definidas. Kromer y Pouyssegur proporcionaron recientemente una visión general de cómo las señas de identidad del cáncer podrían vincularse a las cascadas de señalización y a la reprogramación metabólica de las células cancerosas [164]. Como las capacidades adquiridas de autosuficiencia en señales de crecimiento, insensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento (anticrecimiento) y potencial replicativo ilimitado son similares, estas capacidades se pueden agrupar y discutir juntas. Las capacidades adquiridas de evasión de muerte celular programada, angiogénesis y metástasis se pueden discutir por separado.
Anormalidades de señalización de crecimiento y potencial replicativo ilimitado
Un concepto central para vincular las anomalías de la señalización del crecimiento y el potencial replicante con el metabolismo energético deteriorado es reconocer que la proliferación en lugar de la reposo es el estado predeterminado tanto de los microorganismos como de los metazoos [5, 8, 165, 166]. El estado predeterminado celular es la condición bajo la cual las celdas se encuentran cuando se liberan de cualquier control activo. Las células de respiring en los sistemas de órganos maduros están en reposo en gran medida porque su potencial replicativo está bajo control negativo a través de la acción de genes supresores tumorales como p53 y la proteína retinoblastoma, pRB [144, 165]. Como la función p53 está vinculada a la respiración celular, el daño prolongado a la respiración reducirá gradualmente la función p53 inactivando así el control negativo de p53 y de otros genes supresores de tumores en la proliferación celular.
Un deterioro persistente en la función respiratoria activará la respuesta RTG, que es necesaria para regular las vías de glucólisis y glutaminolisis con el fin de mantener el ATP G’ para la viabilidad. La respuesta DE RTG activará MYC, Ras, HIF-1,Akt, y m-Tor, etc., que son necesarios para facilitar y mantener la regulación ascendente de la fosforilacióna nivel de sustrato [61, 110, 113, 167, 168]. Además de facilitar la aceptación y el metabolismo de sustratos de energía alternativa a través de la fosforilación a nivel de sustrato, MYC y Ras estimulan aún másla proliferación celular [136, 169, 170]. Parte de este mecanismo también incluye la inactivación de la ERP, cuyo funcionamiento depende de las actividades mitocondriales y del estado celular redox [144]. La interrupción de la vía de señalización de la RBP contribuirá a la proliferación celular y a la neoplasia [6]. Por lo tanto, las anomalías de la señalización del crecimiento y el potencial replicativo ilimitado de las células tumorales pueden estar relacionados directamente con los requisitos de glucólisis y glutaminolisis y, en última instancia, con la respiración deteriorada.
Es interesante que la señalización RTG también subyace a la extensión de la vida útil replicativa en levadura en ciernes. La longevidad de la levadura se manifiesta por el número de cogollos que produce una célula madre antes de morir [110]. Cuanto mayor sea la pérdida de la función mitocondrial, mayor será la inducción de la respuesta RTG, y mayor será la longevidad (producción de cogollos) [108]. A medida que la función mitocondrial disminuye con la edad, la fosforilación a nivel de sustrato se hace necesaria para compensar la energía perdida de la respiración si una célula debe permanecer viva. Una mayor dependencia de la fosforilación a nivel de sustrato inducirá la expresión de oncogén y la proliferación desenfrenada, que podría subyacen en partea la mayor longevidad en la levadura [110, 112, 119]. Sin embargo, cuando este proceso se produce en células de mamíferos, el fenómeno se conoce como neoplasia o “nuevo crecimiento”. Proponemos que la extensión de la vida útil replicativa en la levadura y el potencial replicante ilimitado en las células tumorales se puedan vincular a través de mecanismos bioenergéticos comunes que impliquen deterioro de la función mitocondrial.
Vinculación de la telomerasa a la función mitocondrial
La evidencia emergente indica que la telomerasa, un complejo de ribonucleoproteínas, desempeña un papel en la progresión tumoral [171]. Aunque todavía es casos escasos, los datos sugieren que la disfunción mitocondrial podría subyacen a la reubicación de la telomerasa de las mitocondrias, donde parece tener un papel protector, hasta el núcleo donde mantiene la integridad de los telómeros necesaria paraun potencial replicativo ilimitado [172–174]. Curiosamente, la actividad telomerasa es alta durante el desarrollo embrionario temprano cuando la glucólisis anaeróbica y la proliferación celular es alta, pero la expresión de telomerasa se suprime en los tejidos adultos, donde la energía celular se deriva en gran medida de la respiración. Serán necesarios más estudios para determinar cómo los cambios en la expresión de la telomerasa y la localización subcelular podrían estar relacionados con la disfunción mitocondrial, la fosforilación elevada a nivel de sustrato y la replicación ilimitada de las células tumorales.
Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)
La apoptosis es un proceso coordinado que inicia la muerte celular después de una variedad de insultos celulares. El daño a la producción de energía mitocondrial es un tipo de insulto que puede desencadenar la cascada apoptótica, que en última instancia implica la liberación del citocromo mitocondrial c, la activación de las caspasas intracelulares y la muerte [6]. A diferencia de las células normales, la resistencia adquirida a la apoptosis es un sello distintivo de la mayoría de los tipos de células cancerosas [6]. La evasión de la apoptosis es una respuesta fisiológica predecible de las células tumorales que regulan el nivel de sustrato la fosforilación para la producción de energía después del daño respiratorio durante el proceso prolongado de carcinogénesis. Sólo aquellas células capaces de hacer la transición gradual de la energía de la respiración al nivel de sustrato fosforilación en respuesta al daño respiratorio serán capaces de evadir la apoptosis. Las células incapaces de hacer esta transición de energía morirán y por lo tanto nunca se convertirán en células tumorales.
Numerosos hallazgos indican que los genes y las vías de señalización necesarias para regular y mantener la fosforilación a nivel de sustrato son en sí mismos anti-apoptóticos. Por ejemplo, la glucólisis sostenida requiere la participación de mTOR, MYC, Ras, HIF-1, y las vías de señalización IGF-1/PI3K/Akt [28, 110, 112, 113, 128, 168]. La regulación ascendente de estos genes y vías junto con la inactivación de genes supresores tumorales como p53, que es necesario para iniciar la apoptosis, desconectará la cascada de señalización apoptótica evitando asíla muerte celular programada [142].
Las anomalías en el potencial de la membrana mitocondrial(am) también pueden inducir la expresión degenes antiapoptóticos conocidos (Bcl2 y Ccl-XL) [111]. Las células tumorales seguirán evadiendo la apoptosis siempre y cuando tengan acceso a glucosa y glutamina, que son necesarias para mantener el nivel de sustrato de fosforilación. Las células tumorales glucolíticas, sin embargo, pueden expresar fácilmente un fenotipo apoptético robusto si su suministro de glucosa está dirigido. Esto se ilustró claramente en tumores cerebrales experimentales utilizando restricción calórica [168, 175, 176]. Por lo tanto, la evasión de la apoptosis en las células tumorales puede estar relacionada directamente con una dependencia de la fosforilación a nivel de sustrato, que a su vez es una consecuencia de la función respiratoria deteriorada.
Vascularidad sostenida (angiogénesis)
La angiogénesis implica la neovascularización o la formación de nuevos capilares a partir de los vasos sanguíneos existentes y se asocia con los procesos de inflamación de los tejidos, cicatrización de heridas y tumorigenesis [123, 124, 177, 178]. La angiogénesis es necesaria para que la mayoría de los tumores crezcan más allá de un tamaño aproximado de 0,2-2,0 mm [179]. La vascularización es necesaria para proporcionar al tumor nutrientes energéticos esenciales para incluir glucosa y glutamina, y para eliminar productos de desecho tumoral tóxicos como el ácido láctico yel amoníaco [49]. Además de su papel en la regulación de la glucólisis en respuesta a la hipoxia, HIF-1es también el principal factor de transcripción para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que estimula la angiogénesis [168, 180–182]. HIF-1 es parte de la vía de señalización IGF-1/PI3K/Akt que también influye indirectamente en la expresión de FGF, otro factor clave de crecimiento de la angiogénesis [168, 183]. Por lo tanto, la vascularización sostenida de los tumores puede vincularse mecanísticamente con los requisitos metabólicos de la fosforilación a nivel de sustrato necesaria para la supervivencia de las células tumorales.
Invasión y metástasis
Metástasis es el término general utilizado para describir la propagación de células cancerosas desde el tumor primario a los tejidos circundantes y a órganos distantes y es una causa primaria de morbilidad y mortalidad por cáncer [6, 184, 185]. La metástasis implica una serie compleja de pasos secuenciales e interrelacionados. Para completar la cascada metastásica, las células cancerosas deben desprenderse del tumor primario, intravasiarse en la circulación y el sistema linfático, evadir el ataque inmune, extravasar en un lecho capilar distante e invadir y proliferar en órganos distantes [185–189]. Las células metastásicas también establecen un microambiente que facilita la angiogénesis y la proliferación, lo que resulta en tumores secundarios macroscópicos y malignos. La dificultad para caracterizar mejor los mecanismos moleculares de la metástasis proviene en gran parte de la falta de modelos animales que manifiestan todos los pasos de la cascada. Las células tumorales que son naturalmente metastásicas no deben requerir inyección intravenosa en modelos animales para iniciar el fenotipo metastásico [190, 191]. Los modelos in vitro, por otro lado, no replican todos los pasos necesarios para la metástasis sistémica in vivo. Aunque los pasos principales de la metástasis están bien documentados, el proceso por el cual las células metastásicas surgen dentro de poblaciones de células no metastásicas del tumor primario es en gran medida desconocido [185, 192, 193].
Se han avanzado varios mecanismos para tener en cuenta el origen de la metástasis. La transición epitelial-mesenquimal (EMT) plantea que las células metastásicas surgen de las células epiteliales a través de una acumulación escalonada de mutaciones genéticas que eventualmente transforman una célula epitelial en una célula tumoral con rasgos mesenquimales [6, 100, 194–196]. La idea proviene de los hallazgos de que muchos tipos de cáncer generalmente surgen en los tejidos epiteliales donde las anomalías en las interacciones células y de la matriz celular ocurren durante la progresión del tumor. Eventualmente surgen células neoplásicas que aparecen como células mesenquimales, que carecen de adhesión celular y son dismórficas en forma [185]. Estas células epiteliales transformadas eventualmente adquieren los múltiples mecanismos efectores de metástasis [185]. Estudios recientes sugieren que la coexpresión ectópica de sólo dos genes podría ser todolo que es necesario para facilitar la EMT en algunos gliomas [197]. Sin embargo, la considerable controversia rodea a la hipótesis de metástasis de la EMT, ya que la EMT no se detecta a menudo en preparaciones patológicas tumorales [198, 199].
La hipótesis de metrófalo sugiere que las células metastásicas surgen tras fusiones de macrófagos o células hematopoyéticas derivadas de la médula ósea con células tumorales comprometidas [193, 200, 201]. Está bien documentado que las células cancerosas metastásicas, derivadas de una variedad de tejidos, poseen numerosas propiedades de macrófagos o células del linaje mieloide, incluyendo fagocitosis y fusogenicidad [190, 202–208]. Los macrófagos y otros tipos de células mieloides ya están genéticamente programados para entrar y salir de los tejidos. Muchos de los comportamientos normales de los macrófagos elaboran cada paso de la cascada metastásica [204]. La fusión de una célula mieloide (macrofago) con una célula tumoral podría producir una célula híbrida que posea la capacidad replicativa de la célula tumoral y las propiedades de los macrófagos, incluidas las propiedades invasivas e inflamatorias [193, 205, 209]. Como las células mieloides también forman parte del sistema inmunitario, la evasión de la vigilancia inmunitaria sería otra característica esperada de las células metastásicas derivadas de células similares a los macrófagos [205]. De hecho, las células del melanoma metastásico pueden fagocitosa de células T vivas, que se supone que matan las células tumorales [210].
Las fusiones entre células mieloides metastásicas en el sitio del tumor primario podrían, a través de estrategias de reprogramación, también producir células epiteliales funcionales en sitios secundarios potencialmente simulando las características histológicas del tejido original de origen [200, 211, 212]. La hipótesis de fusión de macrófagos también encajaría con los roles de las células madre hematopoyéticas en el nicho metastásico [208, 213]. Si bien la hipótesis de fusión es atractiva, sería una excepción a las observaciones que muestran la tumorigeniidad suprimida tras la hibridación entre células normales y células tumorales [163], aunque se han notificado algunas excepciones [205, 206]. Sin embargo, ni la hipótesis de la EMT ni la hipótesis de fusión de macrófagos vinculan el origen de la metástasis con el efecto Warburg o con el metabolismo energético deteriorado.
Los hallazgos recientes de anomalías de cardiolipina en células tumorales de ratón metastásicas sistémicas con propiedades de macrófagos pueden vincular la metástasis con el deterioro de la función respiratoria en estas células [73, 190, 204]. La mayoría de los tejidos contienen fagocitos residentes como parte de su histoarquitectura o estroma [214]. Los macrófagos asociados a tumores (TAM) también se convierten en un tipo de célula importante en muchos tiposde cáncer [215]. Mientras que el TAM puede facilitar las propiedades invasivas y metastásicas de las células tumorales [213, 216], las células tumorales metastásicas también pueden expresar varias propiedades de TAM [190, 204].
El daño a la capacidad respiratoria de los fagocitos tisulares residentes, TAM o híbridos de macrófagos desencadenaría una respuesta rtG, forzaría una dependencia de la fosforilación a nivel de sustrato para la energía y, finalmente, con el tiempo, conduciría a un crecimiento desregulado e inestabilidad genómica como se describe en la hipótesis general. El comportamiento metastásico sería un resultado esperado después de la función respiratoria deteriorada en células de tipo hematopoyético o mieloides, ya que los macrófagos ya son células mesenquimales que encarnan la capacidad de degradar la matriz extracelular, entrar y salir de los tejidos del torrente sanguíneo, migrar a través de los tejidos y sobrevivir en ambientes hipoxicos. Una muestra de cánceres metastásicos humanos con propiedades de células similares a macrófagos incluye cerebro [204, 217–220], mama [221–225], pulmón [202, 225–229], piel [203, 205, 209, 210, 230–233], gástrico [ 234], colon [235, 236], páncreas [237, 238], vejiga [239], riñón [240], ovario [241, 242], y músculo [243, 244]. Es importante mencionar que estas propiedades de los macrófagos se expresan en las propias células tumorales y no deben confundirse con propiedades similares expresadas en el TAM no neoplásico, que también están presentes en los tumores y pueden facilitarla progresión del tumor [190, 213, 215, 216, 245]. El pronóstico deficiente se asocia generalmente con los cánceres que muestran características de los macrófagos [210, 221]. Por lo tanto, el daño a la capacidad respiratoria de las células mieloides o macrófagos produciría “macrofagos pícaros” que conducirían a cánceres con el comportamiento metastásico más alto.
La plétora de las moléculas de la superficie celular que se cree que participan en el comportamiento de las células tumorales metastásicas también se expresa en las células mieloides especialmente los macrófagos [185, 213]. Un efecto robusto de Warburg en lesiones metastásicas humanas, detectado con imágenes de tomografía por emisión deF-fluorodeoxyglucose-positron combinadas, indica que las células metastásicas han deteriorado el metabolismo energético como el de la mayoría de las células cancerosas [18, 20, 246]. Por lo tanto, la invasión y la metástasis pueden estar relacionadas con el deterioro del metabolismo energético si este deterioro se produce en células de origen hematopoyético o mieloide.
Conexión de los enlaces
El camino de la fisiología celular normal al comportamiento maligno, donde se expresan todas las principales señas de identidad del cáncer, se describe en la Figura 2 y se basa en la evidencia revisada anteriormente. Cualquier condición inespecífica que dañe la fosforilación oxidativa de una célula, pero no es lo suficientemente grave como para inducir apoptosis, puede potencialmente iniciar el camino hacia un cáncer maligno. Algunas de las muchas condiciones inespecíficas que contribuyen a la carcinogénesis pueden incluir inflamación, carcinógenos, radiación (ionizante o ultravioleta), hipoxia intermitente, mutaciones germinales raras, infecciones virales y alteración de los campos morfogenéticos de tejidos. Cualquiera de estas condiciones puede dañar la estructura y función de las mitocondrias activando así una respuesta RTG específica en la célula dañada. Si el daño mitocondrial persiste, la respuesta de RTG persistirá. El daño mitocondrial no corregido requerirá una respuesta energética compensatoria continua que implique fosforilación a nivel de sustrato para mantener el ATP deg’ de aproximadamente -56 kJ/mol para la viabilidad celular. La progresión tumoral está vinculada a una mayor dependencia del nivel de sustrato de fosforilación, que eventualmente se vuelve irreversible. Dado que la integridad del genoma nuclear depende de la eficiencia de la producción de energía mitocondrial, el continuo deterioro de la producción de energía mitocondrial socavará gradualmente la integridad del genoma nuclear, lo que dará lugar a un fenotipo mutador y a una plétora de mutaciones somáticas. La activación de oncogenes, la inactivación de genes supresores tumorales y la aneuploidía serán la consecuencia de la disfunción mitocondrial prolongada. Estas anomalías genéticas contribuirán aún más a la disfunción mitocondrial y, al mismo tiempo, mejorarán las vías energéticas necesarias para regular y mantener la fosforilación a nivel de sustrato. Cuanto mayor sea la dependencia del nivel de sustrato de fosforilación con el tiempo, mayor será el grado de neoplasia maligna. El daño a la capacidad respiratoria de las células mieloides de tejido también puede producir propiedades invasivas y metastásicas de acuerdo con la hipótesis de metástasis de macrófagos. Este escenario metabólico puede explicar todas las principales características adquiridas del cáncer para incluir el efecto Warburg.
Figura 2
Vinculando las señas de identidad del cáncer con el metabolismo energéticodeteriorado. Consulte el texto para la discusión. SLP y OxPhos representan la fosforilación a nivel de sustrato y la fosforilación oxidativa, respectivamente. El daño progresivo a las mitocondrias durante la carcinogénesis se ilustra con un cambio de forma.
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Implicaciones de la hipótesis para el manejo del cáncer
Si el cáncer es principalmente una enfermedad del metabolismo energético como se revisa aquí, entonces los enfoques racionales para el manejo del cáncer se pueden encontrar en terapias que se dirigen específicamente al metabolismo energético. Aunque la terapia de reemplazo mitocondrial podría en principio restaurar un metabolismo energético más normal y un estado diferenciado de las células tumorales, es poco probable que este enfoque terapéutico esté disponible en un futuro previsible. Sin embargo, numerosos estudios muestran que la restricción de la energía dietética es una terapia metabólica general que disminuye naturalmente los niveles de glucosa circulantes y reduce significativamente el crecimiento y la progresión de numerosos tipos de tumores para incluir cánceres de mama, cerebro, colon, páncreas, pulmón y próstata [10, 247–256]. La influencia de la restricción energética en el crecimiento tumoral, sin embargo, puede depender del fondo del huésped y del sitio de crecimiento tumoral, ya que la restricción de energía es eficaz en la reducción del glioma humano U87 cuando se cultiva ortopédicamente en el cerebro de ratones Inmunodeficientes SCID [175], pero no cuando se cultivan fuera del cerebro en ratones SCID diabéticos no obesos [257]. Sin embargo, la mayor parte de la evidencia indica que la restricción de la energía dietética puede retrasar la tasa de crecimiento de muchos tumores independientemente de los defectos genéticos específicos expresados dentro del tumor.
Apuntando a la glucosa
La disponibilidad reducida de glucosa se dirigirá a la glucólisis aeróbica y a la derivación de fosfato de pentosa; vías necesarias para la supervivencia y proliferación de muchos tipos de células tumorales. La restricción de la energía dietética se dirige específicamente a la vía de señalización IGF-1/PI3K/Akt/HIF-1, que subyace a varias características de cáncer para incluir la proliferación celular, la evasión de la apoptosis y la angiogénesis [168, 175, 176, 250, 251, 254, 258–265]. La restricción de calorías también provoca una regulación simultánea de múltiples genes y vías metabólicas que regulan la glucólisis [266–268]. Esto es importante, ya que se requiere glucólisis mejorada para el rápido crecimiento y supervivencia de muchas células tumorales [21, 22]. Además, los hallazgos recientes sugieren que un gran subconjunto de gliomas han adquirido mutaciones en el gen del ciclo TCA, isocitrato deshidrogenasa (IDH1) [105]. Se espera que estas mutaciones limiten la función del ciclo TCA, aumentando así la dependencia glucolítica de estos tumores. Los tumores con este tipo de mutaciones podrían ser especialmente vulnerables al manejo a través de la restricción de energía dietética. Por lo tanto, la energía dietética o la restricción calórica se pueden considerar una terapia metabólica no tóxica de amplio espectro que inhibe múltiples vías de señalización necesarias para la progresión de tumores malignos independientemente del origen tisular.
Además de reducir los niveles de glucosa circulantes, la restricción de la energía dietética eleva los niveles circulantes de ácidos grasos y cuerpos cetónicos( -hidroxibutirate y acetoacetato) [266, 269, 270]. Las grasas y especialmente los cuerpos cetónicos pueden reemplazar la glucosa como un combustible metabólico primario bajo restricción calórica. Se trata de una adaptación fisiológica conservada que evolucionó para ahorrar proteínas durante períodos de inanición [271, 272]. Muchos tumores, sin embargo, tienen anomalías en los genes y enzimas necesarias para metabolizarlos cuerpos cetónicos para obtener energía [273–275]. Una transición de carbohidratos a cetonas para obtener energía es una forma sencilla de orientar el metabolismo energético en células tumorales dependientes de la glucólisis, al tiempo que mejora la eficiencia metabólica de las células normales [276, 277]. El cambio del metabolismo de la glucosa al metabolismo de los cuerpos cetónicos para la energía se debe en gran medida al cambio en los niveles circulantes de insulina y glucagón, hormonas clave que median el metabolismo energético. La insulina, que estimula la glucólisis, se reduce bajo restricción dietética, mientras que el glucagón, que inhibe la glucólisis y moviliza las grasas, aumenta. Reducción de la glucosa no sólo reduce la insulina, sino que también reduce los niveles circulantes de IGF-1, que es necesario para impulsarel metabolismo y el crecimiento de las células tumorales [168, 278]. Los glucocorticoides, que mejoran la acción del glucagón y la respuesta al estrés, también se elevan bajo restricciónde energía dietética [261]. El cambio en los niveles de estas hormonas metabólicas pondría mayor estrés fisiológico en las células tumorales que en las células normales, ya que las células tumorales carecen de flexibilidad metabólica debido a mutaciones genéticas acumuladas [10, 15, 277].
Las inferencias de que las células tumorales tienen una ventaja de crecimiento sobre las células normales son incompatibles con los principios de la biología evolutiva [10, 277]. Aunque se ve como una ventaja de crecimiento, el crecimiento desregulado de las células tumorales es en realidad un fenotipo aberrante. ¿Cómo pueden las células tumorales que expresan múltiples mutaciones y anomalías mitocondriales ser más “en forma” o “ventaja” que las células normales que poseen un genoma flexible, capacidad respiratoria normal y versatilidad adaptativa? La respuesta corta es que no lo son. Las células normales pueden crecer mucho más rápido que las células tumorales durante la reparación normal de la herida. El metabolismo de los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos para la energía requiere la integridad de la membrana mitocondrial interna y una respiración eficiente, que las células tumorales carecen en gran medida [10, 273, 278]. A diferencia de las células tumorales, las células normales evolucionaron para sobrevivir a cambios extremos en el entorno fisiológico y pueden adaptarse fácilmente al metabolismo de las grasas cuando la glucosa se vuelve limitante. La expresión del transportador de glucosa es mayor en las células tumorales cerebrales de ratón que en las células normales vecinas cuando los niveles de glucosa circulantes son altos, pero el fenotipo del transportador de estas células se invierte bajo restricciónde energía dietética [168]. Estos hallazgos ponen de relieve las diferentes respuestas al estrés energético entre las células tumorales metabólicamente incompetentes y las células normales competentes. En consecuencia, un cambio en el metabolismo energético de la glucosa a los cuerpos cetónicos protege las células normales respiratorias competentes mientras se dirige a las células tumorales genéticamente defectuosas y de problemas respiratorios, que dependen más de la glucólisis que de las células normales parala supervivencia [10, 278, 279].
Se ilustró una prueba de concepto de la terapia metabólica del cáncer para el tratamiento del astrocitoma maligno en ratones y el glioma maligno en niños [273, 276, 280]. El cáncer de próstata y gástrico también parece manejable utilizando dietas cetogénicas bajasen carbohidratos [252, 281, 282]. Estudios recientes muestran que la restricción de la energía dietética mejora la fosforilación de la adenosina monofosfato quinasa (AMPK), que induce apoptosis en células de astrocitoma dependientes del glicolítico, pero protege las células cerebrales normales dela muerte [283]. Esto ilustra aún más la respuesta diferencial de las células normales y las células tumorales al estrés energético.
Una posible preocupación es cómo cualquier terapia, que reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal, se puede recomendar a las personas que podrían estar perdiendo peso corporal debido a la caquexia de cáncer. La caquexia del cáncer generalmente involucra anorexia, pérdida de peso, atrofia muscular y anemia [284, 285]. Aunque algunos pacientes con cáncer podrían ser obesos, la pérdida rápida de peso por la caquexia que involucra proteínas y grasas es un problema de salud [285]. Es importante reconocer que las moléculas de pro-caquexia como el factor inductor de la proteólisis se liberan de las células tumorales en la circulación y contribuyen al fenotipo de la caquexia [286, 287]. Al apuntar a las células tumorales glucólíticamente activas que producen moléculas de pro-caquexia, las terapias de dieta restringida pueden reducir potencialmente la caquexia tumoral [278, 287]. Estas terapias podrían complementarse con ácidos grasos omega-3, que también pueden reducir el fenotipo de caquexia [285]. Los ácidos grasos omega-3 del aceite de pescado también tienen el beneficio de mantener niveles bajos de glucosa mientras elevan los niveles de cetona. Una vez que el tumor se controla, las personas pueden aumentar el consumo calórico para lograr un aumento de peso.
Las terapias metabólicas que implican restricción calórica deben ser eficaces para atacar las células energéticamente defectuosas dentro de un tumor dado, y para manejar una amplia gama de tumores dependientes de la glucólisis. No hay medicamentos conocidos que puedan apuntar simultáneamente a tantas vías de señalización asociadas al tumor como la restricción calórica [168]. Por lo tanto, la restricción de la energía puede ser una terapia adyuvante rentable a las terapias tradicionales de quimioterapia o radiación, que son más tóxicas, costosas y generalmente menos enfocadas en su acción terapéutica, que la restricción de la energía dietética.
Además de la restricción de la energía dietética, varias moléculas pequeñas que se dirigen a la glucólisis aeróbica están bajo consideración como nuevas terapias tumorales para incluir 2-desoxiglucosa, lonidamina, 3-bromopiruvato, imatinib, oxitiamina, y 6-aminonicotinimida entre otros [129, 288–290]. La toxicidad puede convertirse en un problema, sin embargo, como algunos de estos compuestos apuntan a vías distintas de la glucólisis o síntesis de nucleótidos y dosis altas a veces se requieren para lograr la eficacia in vivo. Un estudio reciente encontró una sinergia terapéutica significativa en la combinación de dosis bajas de 2-desoxiglucosa con una dieta cetogénica restringida en calorías para el manejo del astrocitoma maligno en ratones [291].
Parece que la eficacia terapéutica de los medicamentos contra el cáncer glucolítico podría mejorarse significativamente cuando se combina con la restricción de energía dietética. La administración de fármacos antiglucóticos junto con dietas restringidas en energía, que reducen los niveles de glucosa circulantes al elevar los niveles de cetona, podría actuar como un poderoso doble “puñetazo metabólico” para la rápida matanza de células tumorales dependientes de la glucólisis. Este enfoque terapéutico podría abrir nuevas vías en el desarrollo de fármacos contra el cáncer, ya que muchos fármacos que podrían tener una eficacia terapéutica mínima o alta toxicidad cuando se administran solos podrían volverse terapéuticamente relevantes y menos tóxicos cuando se combinan con energía dietas restringidas.
Dirigirse al microambiente
Algunos tumores se comportan como heridas que no sanan [292]. Los factores de crecimiento y las citoquinas liberadas por fibroblastos y macrófagos, células programadas para curar heridas, pueden provocar inflamación crónica y progresión tumoral [213, 245]. Parte del proceso de cicatrización de heridas también implica la degradación de la matriz extracelular y la mejora de la angiogénesis, que contribuyen aún más a la progresión del tumor [180, 213]. La restricción de energía dietética se dirige a la inflamación y a las vías de señalización relacionadas con la «angiogénesis tumoral de conducción» [168, 258, 293]. De hecho, la restricción calórica se considera una terapia simple y eficaz para atacar la angiogénesis tumoral yla inflamación [176, 250, 279]. Como la restricción de energía calórica o dietética es una terapia sistémica que se dirige simultáneamente tanto a las células tumorales como al microambiente tumoral, este enfoque puede ser eficaz para retrasar la progresión del tumor.
Dirigido a la glutamina
Aunque la restricción de la energía dietética y los medicamentos contra el cáncer glucolítico tendrán eficacia terapéutica contra muchos tumores que dependen en gran medida de la glucólisis y la glucosa para el crecimiento, estos enfoques terapéuticos podrían ser menos eficaces contra aquellas células tumorales que dependen más de la glutamina que de la glucosa para la energía [47, 65–67]. La glutamina es un metabolito energético importante para muchas células tumorales y especialmente para células de linaje hematopoyético o mieloide [47, 49, 294, 295]. Esto es importante ya que las células del linaje mieloide se consideran el origen de muchos cánceres metastásicos [17, 190, 204, 221, 230]. Por otra parte, la glutamina es necesaria para la síntesis de las citoquinas implicadas en la caquexia oncológica, incluido el factor de necrosis tumoral alfa, (TNF-o) y las interleucinas 1 y 6 (IL-1 y -6) [66, 284, 295, 296]. Esto indica además una relación metabólica entre el cáncer metastásico y las células mieloides, por ejemplo, macrófagos. Por lo tanto, se vuelve importante considerar también la glutamina dirigida para el manejo metabólico del cáncer metastásico.
La glutamina se puede desmimar al glutamato y luego metabolizarse en cetoglutarato, un metabolito clave del ciclo de TCA [49, 67]. Esto ocurre ya sea por transaminación o a través de una actividad mejorada de glutamato deshidrogenasa dependiendo de la disponibilidad de glucosa [67]. Además de generar energía a través de la fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo TCA, es decir, la transfosforilación de GTP a ATP, el efecto anapleurótico de la glutamina también puede elevar los niveles de sustratos metabólicos, que estimulan la glucólisis [49, 66]. Metabolismo de la glutamina se puede apuntar en seres humanos utilizando el fármaco de unión a la glutamina, fenilacetato, o el análogo de glutamina DON (6-Diazo-5-oxo-L-norleucina) [297]. La toxicidad, sin embargo, puede ser un problema enlos intentos de apuntar al metabolismo de la glutamina usando DON [130, 294]. Estudios recientes sugieren que el polifenol de té verde (EGCG) podría apuntar al metabolismo de la glutamina inhibiendo la actividad de glutamato deshidrogenasa en condiciones de glucosa baja [67]. Esta y otras estrategias de glutamina-objetivo podríaser aún más eficaz cuando se combina con dietas de restricción de energía, que reducen los niveles de glucosa mientras que eleva los cuerpos de cetona. Por lo tanto, la focalización efectiva no tóxica del metabolismo de glucosa y glutamina debe ser un enfoque terapéutico simple para el manejo global de la mayoría de los cánceres localizados y metastásicos.
Implicaciones de la hipótesis para la prevención del cáncer
Si el deterioro del metabolismo de la energía mitocondrial subyace en el origen de la mayoría de los cánceres como se propone aquí, entonces proteger las mitocondrias del daño se convierte en un enfoque lógico y simple para prevenir el cáncer. Está bien documentado que la incidencia de cáncer puede reducirse significativamente evitando la exposición a aquellos agentes o condiciones que provocan inflamación tisular como tabaquismo, alcohol, sustancias químicas cancerígenas, radiación ionizante, obesidad, etc [1, 25, 298]. La inflamación crónica, independientemente del origen, daña los campos morfogenéticos del tejido que eventualmente producen células neoplásicas [123, 124, 166]. Parte de este daño tisular implicará lesiones en las mitocondrias en las células afectadas. La prevención de la inflamación y el daño al microambiente tisular llegará mucho tiempo en la reducción de la incidencia de la mayoría de los cánceres. Las vacunas contra algunos virus oncogénicos también pueden reducir la incidencia de cánceres, ya que estos virus pueden dañar las mitocondrias en los tejidos infectados. Por lo tanto, la simple reducción de la exposición a factores de riesgo de cáncer, que producen inflamación crónica y daño mitocondrial, reducirá la incidencia de al menos el 80% de todos los cánceres [1, 25]. En principio, hay pocas enfermedades crónicas más fácilmente prevenibles que el cáncer.
Además de evitar la exposición a factores de riesgo de cáncer establecidos, el metabolismo de los cuerpos cetónicos protege las mitocondrias de la inflamación y dañar ROS. La producción de ROS aumenta naturalmente con la edad y daña las proteínas celulares, lípidos y ácidos nucleicos. La acumulación de ROS disminuye la eficiencia de la producción de energía mitocondrial. El origen del ROS mitocondrial proviene en gran medida de la reacción espontánea del oxígeno molecular (O2) con el radical semiquinona de la coenzima Q, . QH, para generar el superóxido radical O2-. [40, 84, 299]. La coenzima Q es una molécula hidrófoba que reside en la membrana mitocondrial interna y es esencial para la transferencia de electrones. El metabolismo corporal de la cetona aumenta la relación de la forma oxidada con la forma totalmente reducida de la coenzima Q (CoQ/CoQH2) [40]. La oxidación de la pareja de la coenzima Q reduce la cantidad del radical de semiquinona, disminuyendo así la producciónde superóxido [84].
Dado que la pareja de concentración libre de CITOsólico NADP+/NADPH está en casi equilibrio con la pareja de glutatión, el metabolismo corporal de la cetona también aumentará la forma reducida de glutatión facilitando así la destrucción del peróxido de hidrógeno [10, 84, 300]. La reducción de los radicales libres a través del metabolismo corporal cetona por lo tanto reducirá la inflamación del tejido provocado por ROS mientras que mejora la eficiencia energética de las mitocondrias. Cuerpos de cetona no sólo son un combustible metabólico más eficiente que la glucosa, pero también poseen potencial antiinflamatorio. Metabolismo de los cuerpos cetónicos para la energía mantendrá la salud mitocondrial y la eficiencia por lo tanto reducir la incidencia de cáncer.
El medio más simple de iniciar el metabolismo de los cuerpos cetónicos es a través de la restricción de energía dietética con una nutrición adecuada. Es importante hacer hincapié en una nutrición adecuada, ya que la restricción calórica asociada con la desnutrición puede aumentar potencialmente la incidencia de cáncer [301–303]. En consecuencia, el consumo de alimentos que contengan los grupos activos de enzimas respiratorias (sales de hierro, riboflavina, nicotinamida y ácido pantoténico) podría ser eficaz para mantenerla salud cuando se combina con la restricción de la energía dietética [25]. La reducción de los niveles de glucosa circulantes a través de la restricción calórica facilita la aceptación y el metabolismo de los cuerpos cetónicos para su uso como combustible respiratorio alternativo [84, 273, 278]. El metabolismo de los cuerpos cetónicos aumenta la actividad de la succinato deshidrogenasaal tiempo que mejora la eficiencia general de la producción de energía a través de la respiración [304, 305]. En esencia, la restricción de la energía dietética y el metabolismo corporal cetona retrasan la entropía [270]. Como el cáncer es una enfermedad de entropía acelerada [8, 25], la restricción de la energía dietética se dirige a la esencia misma de la enfermedad.
Está bien documentado que la restricción de la energía dietética puede reducir la incidencia de cánceres hereditarios y adquiridos en animales experimentales [256, 258, 306–309]. La evidencia también indica que la restricción de la energía dietética puede reducir la incidencia de varios cánceres humanos [310, 311]. La implementación de la restricción de energía dietética periódica, que se dirige a múltiples factores que provocan cáncer, puede ser un cambio de vida simple y rentable que es capaz de reducir la incidencia de cáncer. Sin embargo, la restricción de la energía dietética en roedores es comparable al ayuno terapéutico sólo de agua o a dietas calóricas muy bajas (500-600 kcal/día) en humanos [270]. A la luz de este hecho, queda por determinar si los miembros de nuestra especie están dispuestos o motivados lo suficiente para adoptar los cambios de estilo de vida necesarios para prevenir el cáncer.
Conclusiones
La evidencia se revisa apoyando una hipótesis general de que el cáncer es principalmente una enfermedad del metabolismo energético. Todas las principales señas de identidad de la enfermedad pueden estar relacionadas con el deterioro de la función mitocondrial. Con el fin de mantener la viabilidad, las células tumorales pasan gradualmente a nivel de sustrato fosforilación utilizando glucosa y glutamina como sustratos de energía. Si bien el cáncer que causa mutaciones germinales es poco frecuente, la abundancia de anomalías genómicas somáticas que se encuentran en la mayoría de los cánceres puede surgir como una consecuencia secundaria de la disfunción mitocondrial. Una vez establecida, la inestabilidad genómica somática puede contribuir a más defectos mitocondriales y a la inflexibilidad metabólica de las células tumorales. La metástasis sistémica es el resultado pronosticado después de un daño mitocondrial prolongado a las células de origen mieloides. Las células tumorales de origen mieloides encarnarían naturalmente la capacidad de salir y entrar en los tejidos. De la hipótesis se desprenden dos conclusiones importantes; en primer lugar que muchos tipos de cáncer pueden retroceder si la ingesta de energía está restringida y, en segundo lugar, que muchos tipos de cáncer se pueden prevenir si la ingesta de energía está restringida. En consecuencia, las dietas restringidas en energía combinadas con medicamentos dirigidos a la glucosa y la glutamina pueden proporcionar una estrategia racional para el manejo y la prevención a largo plazo de la mayoría de los cánceres.
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Descargar referencias
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de NIH (NS-055195; CA-102135) y del fondo de gastos de Boston College Research. Los autores agradecen a Purna Mukherjee, Michael Kiebish, Roberto Flores, Thomas Chiles, Richard Veech y Jeff Chuang por sus comentarios críticos. También agradecemos a los estudiantes de BI503 (Erin Wolf, Joseph Bravo, Nicholas Buffin, Gregory Della Penna, Robert Hornung, Michelle Levine, Stephen Lo, Brett Pantera, Toan Phan, John Reed, Jeans Santana y Andrew Syvertsen) por la asistencia técnica y sus intentos para desmentir la hipótesis principal.
Información del autor
Afiliaciones
1. Departamento de Biología, Boston College, Chestnut Hill, MA, 02467, Estados Unidos
o Thomas N Seyfried
o & Laura M Shelton
Autor correspondiente
Correspondencia a Thomas N Seyfried.
Información adicional
Intereses en competencia
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
Contribuciones de los autores
TNS escribió el manuscrito. LMS contribuyó al esquema general de la presentación de temas, la asistencia editorial y la discusión de temas clave. Ambos autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
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Acerca de este artículo
Citar este artículo
Seyfried, T.N., Shelton, L.M. Cáncer como una enfermedad metabólica. Nutr Metab (Lond) 7, 7 (2010 https://doi.org/10.1186/1743-7075-7-7).
