Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que aumenta significativamente con la edad. Su inicio puede ser temprano o tardío. La EA se caracteriza por las características inflamatorias sobresalientes, la activación microglial y el aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias que contribuyen al estado inflamatorio del sistema nervioso central (SNC). Mientras que la periodontitis es una infección oral común asociada con las bacterias anaeróbicas gramnegativas. La periodontitis se puede marcar como una “enfermedad sistémica de bajo grado” mediante la liberación de citoquinas proinflamatorias en la circulación sistémica y la elevación de la proteína C reactiva (PCR). Se sabe que la inflamación desempeña un papel fundamental tanto en el proceso de la enfermedad que sirve como un enlace de conexión entre la periodontitis y la EA. La presente revisión arroja una luz sobre el posible vínculo enigmático entre la EA y la periodontitis. Esta revisión está diseñada mediante la recopilación de datos de la base de datos PubMed utilizando palabras clave como “enfermedad de Alzheimer”, “inflamación”, “periodontitis” y “citoquinas proinflamatorias”.

Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, inflamación, periodontitis, citocinas proinflamatorias.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal asociada con un grupo de edad avanzada y un importante problema de salud en el paciente geriátrico en todo el mundo. La incidencia de AD aumenta significativamente con la edad, alcanzando casi el 50% en sujetos de 85 años. [ 1 ] A medida que la población envejece y aumenta su vida útil, la prevalencia de AD aumentará aún más y se espera que afecte a alrededor de 14 millones de personas en el próximos 50 años. Se puede lograr una disminución en la prevalencia de la EA al cambiar a nuevos enfoques de tratamiento que pueden ser efectivos contra los probables factores de riesgo de la EA y también pueden retrasar la aparición. [ 2 ]

La EA puede ser temprana o tardía. Se cree que el inicio temprano de la EA está determinado genéticamente; mientras que la aparición tardía o la EA esporádica, que incluye a la mayoría de los pacientes, se cree que es el resultado de la interacción entre los factores genéticos y ambientales. La edad es un factor de riesgo importante para la EA. Otros factores de riesgo para el inicio tardío de la enfermedad de Alzheimer incluyen antecedentes familiares, educación, dieta alta en grasas, hipertensión, diabetes, antecedentes de traumatismo craneal y genes de susceptibilidad como la apolipoproteína E (APOE). Entre todos estos factores de riesgo; La edad, los antecedentes familiares y el alelo APOE 4 se consideran factores de riesgo aceptados. La periodontitis también se considera uno de los factores de riesgo probables para la EA. Es una inflamación crónica del tejido que rodea los dientes que se debe a la interacción bacteriana compleja, lo que resulta en la ruptura y la pérdida de estructuras de soporte alrededor de los dientes. La presente revisión aclara el vínculo enigmático entre la EA y la periodontitis, mostrando la fisiopatología y las posibles implicaciones de la asociación.

La AD se caracteriza por la formación de péptidos β amiloides extracelulares (AβP) y enredos neurofibrilares intraneuronales (NFT) de la proteína tau hiperfosforilada, lo que lleva a una pérdida gradual de las sinapsis neuronales y, en última instancia, a la degeneración neuronal con disminución de los neurotransmisores esenciales. causa un aumento de la expresión del gen de la proteína precursora de amiloide (APP) que podría ser un factor de riesgo para el inicio tardío de la enfermedad de Alzheimer. También es probable que el alelo APOE épsilon 4 (APOEε4) esté vinculado genéticamente a la mayoría de los casos de AD. [ 4 ]

Patogenia de la AD

La AD tiene la tendencia a inducir inflamación, incluido el péptido Aβ-amiloide 1-42 (Aβ42) que se encuentra en las placas seniles, la proteína tau hiperfosforilada (P-Tau) que comprende los NFT o componentes de neuronas degeneradas. [ 3 ] Estos cambios patológicos a su vez Es probable que estimulen las células microgliales. Estas células microgliales son de naturaleza protectora en niveles bajos (concentración). Ayudan a mantener una homeostasis en el cerebro actuando como fagocitos mononucleares contra cualquier lesión nociva dentro del sistema nervioso central (SNC). En individuos sanos, las células microgliales desempeñan una función neuroprotectora al eliminar las placas de AβP. [ 5 ] Con el avance de la edad y la predisposición genética, la capacidad neuroprotectora normal de las células microgliales está comprometida, lo que resulta en la persistencia de una respuesta inflamatoria crónica en el SNC. [ 6 , 7 ] Esto da como resultado que las células microgliales del cerebro dirijan sus fenotipos para producir sustancias neurotóxicas cuando se exponen a las señales inflamatorias sistémicas. Dicha respuesta de las células microgliales contribuye a la patogénesis de la AD en lugar de proporcionar una respuesta protectora a las señales inflamatorias sistémicas. Las células microgliales inducidas ahora denominadas “células microgliales activadas” alteran su morfología y secretan antígenos celulares, lo que a su vez da como resultado una expresión incontrolada de factores proinflamatorios. Esta expresión incontrolada de niveles de factor como en AD puede inducir la neurodegeneración, lo que sugiere que la expresión de moléculas inflamatorias contribuirá a la progresión de la AD. [ 8 ]

Células microgliales en AD

La función de la célula microglial es como una “espada de doble filo” que puede ser dañina o protectora dependiendo de la situación. [ 9 , 10 , 11 ] Las células microgliales estimuladas / activadas producen citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) -a, interleucina (IL) -1β, IL-6 y proteína C reactiva (CRP). Estas citocinas proinflamatorias elevadas y la PCR pueden actuar a través de vías paracrinas y / o autocrinas para estimular a las células gliales para que produzcan más Aβ42, P-Tau y moléculas proinflamatorias adicionales. Por lo tanto, conduciendo a una ruta en la que los mediadores inflamatorios desempeñan un doble papel al estimular las células gliales y la activación de las vías moleculares, lo que produce neurodegeneración. [ 12 ] Las placas seniles se asocian con astrocitos reactivos y células microgliales activadas que reaccionan con anticuerpos contra el TNF-α. IL-1β, IL-6, CRP y proteínas del complemento. [ 3 ] TNF-α, IL-1β e IL-6 son capaces de estimular la síntesis de Aβ42 y la fosforilación de la proteína tau, y Aβ42 y P-Tau puede a su vez estimular la producción de TNF-α, IL-1α e IL-6 por las células gliales. [ 12 , 13 , 14 ]

Los estudios de investigación han revelado la correlación entre el valor de la PCR y otros marcadores inflamatorios sistémicos en el inicio de la EA. Los niveles elevados de CRP aumentan el riesgo de desarrollar AD en varias poblaciones. [ 15 , 16 ] Un estudio de casos y controles de 1,050 sujetos informó que los niveles más altos de CRP aumentaron el riesgo de desarrollar AD 25 años después. [ 17 , 18 ] La presencia de un genotipo compuesto caracterizado por la presencia de IL-1α-889 y los polimorfismos IL-1β + 3953 confirieron un riesgo casi 11 veces mayor de desarrollar AD, probablemente como resultado del aumento de los niveles de IL-1. [ 19 ]

Mecanismos implicados en la propagación de la inflamación al cerebro.

Hay dos mecanismos involucrados en el cerebro que causan un aumento en las moléculas proinflamatorias, es decir, a través de la circulación sistémica y / o las vías neurales. En la circulación sistémica, las moléculas proinflamatorias ingresan al cerebro a través de áreas que carecen de barrera hematoencefálica (BBB). Alternativamente, estas moléculas inflamatorias también pueden entrar en áreas del cerebro con barrera hematoencefálica a través de:

  •  Capilares fenestrados del BBB,
     
  • Usando transportadores específicos de citoquinas,
     
  • Aumentar la permeabilidad de BBB, o
     
  •  Las células endoteliales del cerebro se activan para producir moléculas de señalización que inducen citocinas, como el óxido nítrico o los prostanoides.
     

A medida que las moléculas proinflamatorias ingresan en el cerebro, esto lleva a un aumento en el conjunto local de citoquinas proinflamatorias o la estimulación de las células gliales para sintetizar citoquinas proinflamatorias adicionales. La ruta alternativa a través de la cual las citocinas derivadas de fuentes inflamatorias periféricas pueden afectar al cerebro es a través de la ruta neuronal. [ 20 ] Las citocinas periféricas tienen la capacidad de estimular las fibras aferentes de los nervios periféricos, lo que resulta en un aumento de los niveles de citocinas cerebrales; de manera similar, también pueden utilizar canales o compartimentos asociados con los nervios periféricos para ingresar al cerebro.

Otro mecanismo incluye la presencia de receptores para CD14 presentes en el cerebro que pueden ser activados por el LPS derivado de bacterias invasivas o AD AβP, que a su vez activará las células CD14. Estas células CD14 están expuestas a la circulación sistémica, como leptomeninges, áreas circunventriculares y plexo coroideo; aumentando así las citoquinas cerebrales y contribuyendo hipotéticamente a la carga inflamatoria de la enfermedad de Alzheimer.

Microbiota en AD

El papel de las bacterias en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer se cree que se debe a Chlamydia pneumoniae y espiroquetas, que se destaca en ciertos estudios realizados. La presencia de espiroquetas Borrelia burgdorferi se encontró en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con AD, y también se observó que las células gliales y neuronales expuestas a B. burgdorferi sintetizaron βAPP y P-taus. [ 21 ]

Las espiroquetas y Treponema denticola son microorganismos aislados en la periodontitis moderada a grave. [ 22 ] Estos organismos también se detectan en pacientes con EA, lo que sugiere que las bacterias periodontopáticas pueden invadir el cerebro mediante la circulación sistémica y las vías nerviosas periféricas. La invasión de microorganismos a través de las vías neuronales se apoya en la presencia de treponemas orales en los ganglios del trigémino. [ 23 , 24 ] La presencia de bacterias orales en la circulación sistémica suele esperarse cuando hay placas bacterianas pesadas. AβP, el componente principal de las placas amiloides se deriva de la APP por escisión proteolítica. Los estudios apoyan la hipótesis de que APP y AβP son instrumentales en la patogénesis de la EA. [ 25 ]

La estabilidad de los microtúbulos en las neuronas se mantiene por la proteína tau asociada. Pero la hiperfosforilación de tau se produce como resultado de la inflamación, el estrés oxidativo, la regulación al alza de las tau quinasas y la regulación a la baja de las fosfatasas. [ 26 ] Esta tau hiperfosforilada es insoluble con baja afinidad por los microtúbulos, interrumpiendo la estabilización de los microtúbulos, lo que conduce a una disfunción sináptica y neurodegeneracion.

Se pensaba que la AD era un trastorno relacionado con la síntesis y la disminución de la degradación de AβP. Pero, con la introducción de la “hipótesis de la cascada de amiloide”, el aclaramiento deteriorado de AβP también se declara como un cofactor en el que la APP desempeña un papel fundamental. [ 27 ]

Los estudios han demostrado que, la neuroinflamación inducida por lipopolisacáridos crónicos (LPS) se produce en los niveles elevados de AβP intraneuronal en ratones transgénicos. Esto puede contribuir al deterioro del cerebro afectado por AD. [ 28 , 29 , 30 ]

Enfermedad periodontal: como enfermedad sistémica de bajo grado

La enfermedad periodontal (EP) es una afección que causa inflamación y destrucción de la encía (encías), el hueso alveolar y otras estructuras que soportan los dientes. La etiología de la EP es un complejo que involucra la presencia de bacterias patógenas encontradas en la placa dental que evocan la respuesta inmune del huésped. La EP es una fuente común de inflamación sistémica crónica y reacciones inmunes que resultan en la pérdida de hueso y tejido blando que soporta los dientes en las mandíbulas. [ 31 ]

La periodontitis, que es principalmente el resultado de la placa, existe en forma de biopelículas y está formada por numerosos microorganismos. Las características de la periodontitis incluyen sangrado y secreción purulenta de las encías, profundización progresiva del surco gingival (denominada formación de bolsa), halitosis oral, espaciamiento entre los dientes y movilidad de los dientes en etapas avanzadas. Los patógenos periodontales predominantes implicados en la periodontitis son Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (Pg), Prevotella intermedia (Pi), Fusobacterium nucleatum (Fn), Tannerella forsythensis (Tf), Eikenella corrodens ( International ) y las plantas . [ 32 , 33 ]

El proceso inflamatorio en la periodontitis se extiende desde la encía (encías) a los tejidos conectivos más profundos, lo que resulta en la pérdida de tejido conectivo y hueso principalmente a través de la activación de osteoclastos derivados del huésped y metaloproteinasas de matriz (MMP). El tejido conjuntivo adyacente al epitelio de bolsillo está infiltrado por células inflamatorias intensas que consisten en leucocitos polimorfonucleares, monocitos / macrófagos, células T y B mediadas por una multitud de citoquinas y quimiocinas, y la mayoría de ellas producidas por las mismas células inflamatorias. 34 ] Esta inflamación de bajo grado está concebida para perturbar la salud general del sistema y exasperar otros trastornos sistémicos. Por lo tanto, la periodontitis crónica puede ser una fuente importante de inflamación periférica encubierta dentro de la población general. [ 35 ] Por lo tanto, la periodontitis puede estar marcada como una “enfermedad sistémica de bajo grado”.

La periodontitis es básicamente el resultado de la inflamación causada por una amplia variedad de microorganismos patógenos [ Figura 1 ]. Estos microorganismos liberan numerosas enzimas proteolíticas, lo que resulta en la destrucción de los tejidos blandos y duros que soportan los dientes. La liberación de LPS de las bacterias gramnegativas da como resultado la expresión de factores proinflamatorios / citoquinas como IL-1α y -1β, IL-6, TNF-α, prostanoides, MMP y por las células del tejido huésped (neutrófilos y monocitos); En última instancia, allanando el camino a más destrucción de los tejidos periodontales. Por lo tanto, la respuesta del huésped desempeña un papel diabólico en el “doble papel” que conduce a la autodestrucción, debido a la expresión exagerada de las enzimas proteolíticas del tejido. [ 36 ]

Figura 1

Patogenia de la periodontitis.

Los microorganismos involucrados en la periodontitis pueden provocar efectos sistémicos a través de diversos mecanismos [ Figura 2 ].

Figura 2

Resultados sistémicos por enfermedades periodontales.

  • Las bacterias periodontales y sus productos podrían aspirarse, lo que podría inducir patología pulmonar.
  • Los patógenos periodontales tienen la capacidad de acceder a la circulación sistémica y, posteriormente, colonizar diferentes sitios anatómicos distantes en el cuerpo. Por ejemplo, las bacterias periodontales han sido implicadas en varias enfermedades sistémicas, incluyendo endocarditis y abscesos cerebrales

figura 3

Posible vía entre la infección periodontal y la EA.

  • Las bacterias periodontales y sus productos pueden diseminarse a través de la circulación sistémica en mujeres embarazadas que inducen cambios inflamatorios y dan como resultado bebés prematuros de bajo peso al nacer.
  • La periodontitis crónica en adultos se ha relacionado con varias afecciones, incluido un mayor riesgo de complicaciones ateroscleróticas, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, diabetes mellitus mal controlada y posiblemente con EA. [ 37 ]
  • La respuesta del huésped también desempeña un papel vital en la inducción de efectos sistémicos al producir una multitud de mediadores inflamatorios, incluidas las citoquinas (contra la microbiota periodontal) que acceden a la circulación sistémica.

El aislamiento de la microbiota periodontal a partir de varias muestras obtenidas de vías respiratorias, placa de ateroma en el corazón, cerebro, frotis vaginal y también en pacientes que sufren artritis reumatoide revela una posible asociación de periodontitis con enfermedades sistémicas.

AD y periodontitis – una correlación

Se sabe que la inflamación desempeña un papel fundamental en este proceso. Se propone que la periodontitis puede conducir a la progresión de la EA por dos mecanismos probables.

Se han expuesto dos mecanismos para explicar la asociación de periodontitis y EA.

  1. De acuerdo con el primer mecanismo, los microorganismos periodontopáticos y la respuesta del huésped provocan un aumento en los niveles de citoquinas proinflamatorias. Esto da como resultado una serie de citoquinas y agentes proinflamatorios que se expulsan en la circulación sistémica y conducen a una carga inflamatoria sistémica que resulta en un estado de inflamación sistémica / periférica. Estas moléculas proinflamatorias son capaces de comprometer la BBB y entrar en las regiones cerebrales. Esto conduce al cebado / activación de las células microgliales y las repercusiones adversas que conducen al daño neuronal.
  2. Se cree que el segundo mecanismo se debe a la invasión del cerebro por los microorganismos presentes en el biofilm de la placa dental. Los microorganismos en la placa dental pueden entrar al cerebro a través del torrente sanguíneo o de los nervios periféricos. Estos microorganismos y sus productos provocan un mecanismo inflamatorio dentro del SNC. En general, se acepta con evidencia apreciable de que la presencia de inflamación en el SNC produce un deterioro cognitivo, como el que se observa en la EA. Este deterioro inflamatorio se atribuye a las interacciones arbitradas de las citoquinas entre las neuronas y las células gliales. Las citocinas liberadas debido a la inflamación incluyen la familia IL, TNF-α, factor de crecimiento transformante β y quimiocinas (proteína quimiotáctica de monocitos, IL-8, factor inhibidor de la migración de macrófagos y monocina inducida por interferón γ) que también se han relacionado como suero y biomarcadores plasmáticos para la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. [ 38 ] Las citocinas que se liberan (especialmente el TNF-α) durante la inflamación juegan un papel importante en la enfermedad neurodegenerativa. TNF-α exagera el proceso inflamatorio que resulta en gliosis, desmielinización, deterioro de BBB y muerte celular. Por lo tanto, el TNF-α juega un papel muy importante en el proceso neurodegenerativo. [ 39 , 40 ] Los agentes antiinflamatorios indicados durante cualquier condición inflamatoria reducen notablemente los efectos de estas citoquinas y otras moléculas proinflamatorias. Los estudios realizados en modelos de ratones han revelado efectos saludables de los agentes antiinflamatorios en la mejora de la neuroinflamación y la deposición de la placa amiloide. Además, también hay una reducción significativa en los niveles de IL-1β y de los niveles de proteína ácida fibrilar glial en ratones tratados con agentes antiinflamatorios no esteroideos. [ 41 , 42 ]

El papel de los agentes antiinflamatorios ha sido estudiado por el ensayo de prevención antiinflamatoria de la enfermedad de Alzheimer (ADAPT, por sus siglas en inglés) y se plantea la hipótesis de que el efecto beneficioso de los medicamentos antiinflamatorios es evidente solo en las fases tempranas y asintomáticas de la enfermedad. En individuos con AD, las tasas elevadas de IL-1β predijeron el deterioro cognitivo. [ 43 ] Los pacientes con marcadores elevados que preceden los niveles de referencia mostraron una mayor tasa de deterioro cognitivo durante un período de seguimiento de 2 meses que aquellos que no tenían niveles elevados antes de la línea de base. Del mismo modo, la demencia también se considera un trastorno complejo asociado con una interacción entre la genética y las enfermedades relacionadas con la inflamación sistémica. Los marcadores inflamatorios sanguíneos elevados predicen el riesgo de demencia y la incidencia de deterioro cognitivo. Los estudios transversales y longitudinales han revelado demencia en sujetos con mala salud bucal. Por lo tanto, se considera que la periodontitis que conduce a la presencia de moléculas inflamatorias en la circulación sistémica es un factor de riesgo definido para el desarrollo de una variedad de enfermedades sistémicas, incluida la EA. [ 42 ]

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Conclusión

La inflamación podría servir como un enlace de conexión entre periodontitis y AD. Sin embargo; En la literatura, no hay estudios en animales que aborden específicamente la relación causal de la inflamación periodontal con la EA. Dado que la periodontitis tiene una tendencia a infiltrarse en la circulación sistémica con mediadores inflamatorios y dar como resultado un resultado sistémico de la enfermedad; por lo tanto, siempre sería una opción recomendable y mejor prevenir la progresión de la enfermedad periodontal para prevenir más resultados sistémicos.

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Notas al pie

Fuente de apoyo: nula

Conflicto de intereses: Ninguno declarado.

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Los artículos del North American Journal of Medical Sciences se proporcionan aquí, cortesía de Wolters Kluwer – Medknow Publications

 

North American Journal of Medical Sciences. 2015 Jun; 7 (6): 241–246.

doi: 10.4103 / 1947-2714.159325

PMCID: PMC4488989

PMID: 26199919