El cáncer como enfermedad metabólica: implicaciones para nuevas terapias
Introducción
El cáncer es una enfermedad que involucra múltiples cambios dependientes del tiempo y el espacio en el estado de salud de las células y los tejidos que finalmente conducen a tumores malignos. La neoplasia (crecimiento celular anormal) es el punto final biológico de la enfermedad. La invasión de las células tumorales a los tejidos circundantes y su diseminación (metástasis) a órganos distantes es la causa principal de morbilidad y mortalidad de la mayoría de los pacientes con cáncer ( 1–5 ). Un gran impedimento en el esfuerzo por controlar el cáncer se debe en gran parte a la confusión que rodea el origen de la enfermedad.Las contradicciones y las paradojas siguen afectando el campo ( 6–10 ). Gran parte de la confusión en torno al origen del cáncer surge de la ausencia de una teoría unificadora que pueda integrar las diversas observaciones sobre la naturaleza de la enfermedad. Sin una comprensión clara de cómo surge el cáncer, se hace difícil formular una estrategia exitosa para un manejo y prevención efectivos a largo plazo. La incapacidad de definir claramente el origen del cáncer es responsable en gran parte de la incapacidad de reducir significativamente la tasa de mortalidad por la enfermedad ( 2 ). Aunque el metabolismo del cáncer está recibiendo mayor atención, el cáncer generalmente se considera una enfermedad genética ( 10 , 11 ).Esta visión general está ahora bajo una reevaluación seria ( 2 , 12 ). La información en esta revisión proviene en parte de nuestros artículos y tratados anteriores sobre el tema ( 2 , 13-17 ).
Pregunta provocativa: ¿el cáncer surge de mutaciones somáticas?
La mayoría de los que realizan investigaciones académicas sobre el cáncer lo considerarían un tipo de enfermedad genética somática donde el daño al ADN nuclear de una célula subyace a la transformación de una célula normal en una célula de cáncer potencialmente letal ( 7 , 10 , 11 , 18 ). Las anomalías en los oncogenes expresados de forma dominante y en los genes supresores de tumores expresados de forma recesiva han sido el dogma que impulsó el campo durante varias décadas ( 7 , 10 ). El descubrimiento de millones de cambios genéticos en diferentes tipos de cáncer ha llevado a la percepción de que el cáncer no es una sola enfermedad, sino que es una colección de muchas enfermedades diferentes ( 6 , 11 , 19 , 20 ).La consideración del cáncer como un “complejo de enfermedad” en lugar de como una sola enfermedad ha contribuido a la noción de que el manejo de las diversas formas de la enfermedad requerirá terapias farmacológicas individuales o “personalizadas” ( 2 , 21-23 ). Las terapias personalizadas, exclusivas de los defectos genómicos dentro de los tumores individuales, se consideran el futuro de la terapéutica del cáncer ( 2 , 24 ). Esta estrategia terapéutica ciertamente sería lógica si las mutaciones somáticas nucleares detectadas en los tumores fueran los impulsores de la enfermedad. ¿Qué tan seguros estamos de que los tumores surgen de mutaciones somáticas y que algunas de estas mutaciones conducen la enfermedad? Por lo tanto, sería importante revisar el origen de la teoría genética del cáncer.
La teoría génica del cáncer se originó con la sugerencia de Theodor Boveri en 1914 de que el cáncer podría surgir de defectos en la segregación de los cromosomas durante la división celular ( 18 , 25-29 ). Como la inestabilidad cromosómica en forma de aneuploidía (cromosomas adicionales, cromosomas faltantes o cromosomas rotos) está presente en muchos tejidos tumorales ( 21 , 30-32 ), era lógico extender estas observaciones a mutaciones somáticas dentro de genes individuales, incluidos oncogenes y supresores tumorales. genes ( 18 , 33–36 ). La hipótesis de Boveri sobre el papel de los cromosomas en el origen de la malignidad se basó principalmente en sus observaciones del comportamiento cromosómico en nematodos ( Ascaris ) y erizos de mar ( Paracentrotus ) y en su consideración de las observaciones anteriores de von Hansemann sobre el comportamiento cromosómico anormal en los tumores ( 18 , 25 , 29 ). En contraste con la visión de Boveri de la aneuploidía como el origen del cáncer, von Hansemann consideró el comportamiento cromosómico anormal en los tumores como un efecto y no como una causa de la enfermedad ( 25 ). Aunque la hipótesis de Boveri surgió como la base de la teoría del cáncer de mutación somática, parece que nunca experimentó directamente con la enfermedad ( 18 , 25 , 29 ). La razón de la aceptación casi universal de la hipótesis de Boveri sobre el origen del cáncer no está clara, pero podría haberse relacionado con su logro monumental al demostrar que los factores de herencia abstractos de Gregor Mendel residían en los cromosomas ( 29 ). La teoría del cáncer de Boveri también fue consistente con la acumulación gradual de evidencia que muestra que las anormalidades del ADN son abundantes en las células cancerosas.
En su revisión de 2002, Knudson declaró que “se ha acumulado evidencia considerable en apoyo de la hipótesis inicial de Boveri de que el cáncer es una enfermedad genética somática” ( 37 ). Las semillas de la teoría del cáncer de mutación somática podrían haberse sembrado incluso antes del trabajo de von Hansemann y Boveri. Virchow consideró que las células cancerosas surgieron de otras células cancerosas ( 38 ). Robert Wagner proporcionó una buena visión general de los primeros estudios que conducen a la idea de que las mutaciones somáticas dan lugar al cáncer ( 38 ). Gradualmente se hizo evidente que casi todo tipo de defecto genómico se podía encontrar en las células tumorales, independientemente de que las mutaciones estuvieran o no relacionadas con la carcinogénesis ( 10 , 11 , 18 , 26 , 31 ). La teoría actual de la mutación somática involucra un paisaje genómico de complejidad incomprensible que también incluye la misteriosa ‘Materia oscura’ genómica ( 2 , 10 , 11 , 19 ). Aunque existe evidencia masiva que muestra que la inestabilidad genómica está presente hasta cierto punto en todas las células tumorales, no está claro cómo este fenotipo se relaciona con el origen de la enfermedad. Parece que casi todas las células neoplásicas dentro de un tumor humano que surge naturalmente es heterogéneo al contener una arquitectura genética única ( 31 ).
Inconsistencias con un gen nuclear de origen del cáncer
El distinguido genetista británico, CDDarlington ( 39 ), fue uno de los primeros en plantear inquietudes con respecto al origen genético nuclear del cáncer. Basado en varias inconsistencias en la asociación de mutágenos con cáncer, Darlington argumentó persuasivamente que los defectos genómicos nucleares no podrían ser el origen del cáncer. Más bien, estaba convencido de que las células cancerosas surgían de defectos en los elementos citoplasmáticos, a los que se refería como ‘plasmagenes’. Aunque Darlington no caracterizó específicamente la naturaleza del plasmageno, varias características de los plasmagenes sugirieron que eran mitocondrias. Sin embargo, no estaba claro si el daño por radiación a los plasmagenos actuó solo para causar cáncer o también junto con mutaciones en genes nucleares.
Las inconsistencias con respecto a la teoría del cáncer del gen nuclear somático también provienen de experimentos de transferencia nuclear / citoplasmática entre células tumorigénicas y no tumorigénicas.Varios investigadores demostraron que la tumorigenicidad se suprime cuando el citoplasma de las células no tumorigénicas, que contienen mitocondrias normales, se combina con los núcleos de las células tumorales ( 40-44 ). Además, la tumorigenicidad in vivo de múltiples tipos de tumores humanos y animales se suprime cuando el núcleo de la célula tumoral se introduce en el citoplasma de una célula no tumorigénica ( 45-48 ). Los tumores generalmente no se formaron a pesar de la presencia continua de las mutaciones asociadas al tumor. Las mutaciones de genes nucleares documentadas en tumores cerebrales y melanomas de ratones también se detectaron en los tejidos embrionarios normales de los ratones derivados de los núcleos tumorales ( 47 , 48 ). Algunos embriones derivados de núcleos tumorales, que contenían desequilibrios cromosómicos importantes, avanzaron a través del desarrollo temprano formando tejidos de apariencia normal antes de morir. A pesar de la presencia de aneuploidía asociada al tumor y mutaciones somáticas, los tumores no se desarrollaron a partir de estos núcleos derivados del tumor ( 49 ). Boveri también descubrió que los embriones de erizo de mar con desequilibrios cromosómicos se desarrollaron normalmente hasta la gastrulación, pero luego se abortaron ( 25 , 29 ). Hochedlinger y col. ( 48 ) mostraron que los núcleos derivados de las células de melanoma no pudieron dirigir el desarrollo completo del ratón debido presumiblemente a los desequilibrios cromosómicos y las mutaciones irreversibles asociadas al tumor en el núcleo del melanoma. No surgieron tumores en los embriones derivados de los núcleos de melanoma. Estos hallazgos sugieren que los defectos genómicos nucleares en estas células tumorales tienen más que ver con dirigir el desarrollo que con causar tumores.
Los experimentos de transferencia mitocondrial más recientes respaldan los hallazgos generales de los experimentos de transferencia nuclear ( 50 , 51 ). El fenotipo tumorigénico se suprime cuando las mitocondrias normales se transfieren al citoplasma de las células tumorales. Por otro lado, el fenotipo tumorigénico se potencia cuando las mitocondrias tumorales se transfieren a un citoplasma celular normal.Estos hallazgos sugieren además que la tumorigénesis depende más de la función mitocondrial que de los tipos de mutaciones en el núcleo.
En contraste con los efectos supresores de las mitocondrias normales sobre la tumorigenicidad, la tumorigenicidad aumenta cuando los núcleos de las células no tumorigénicas se combinan con el citoplasma de las células tumorales ( 52 , 53 ). Estas observaciones son consistentes con la visión original de Darlington de que las células tumorales surgen de defectos en el citoplasma en lugar de defectos en el núcleo ( 39 ). Wallace y col. ( 53 ) también mostraron que la introducción de mutaciones de ADN mitocondrial en los híbridos no tumorigénicos podría revertir el efecto antitumoral de las mitocondrias normales, lo que lleva a la conclusión de que el cáncer puede definirse mejor como un tipo de enfermedad mitocondrial. Los estudios de transferencia nuclear se resumen en la Figura 1 , destacando el papel de las mitocondrias en la supresión de la tumorigénesis. Estos estudios también plantean preguntas sobre el papel de las mutaciones somáticas como impulsoras de la tumorigénesis. Se necesitarán más estudios para determinar si los tumores surgen de defectos en el genoma nuclear solo o en las mitocondrias solas, o requieren defectos tanto en las mitocondrias como en el genoma nuclear. Dichos estudios proporcionarán evidencia a favor o en contra de la hipótesis del generador de genes nucleares del inicio del cáncer.
Insuficiencia respiratoria como el origen del cáncer y el ‘efecto Warburg’
Otto Warburg ( 54 , 55 ) propuso por primera vez que todos los cánceres se originan en la respiración celular disfuncional. Warburg declaró:
Así como hay muchas causas remotas de peste, calor, insectos, ratas, pero solo una causa común, el bacilo de la peste, hay muchas causas remotas de alquitrán de cáncer, rayos, arsénico, presión, uretano, pero solo hay Una causa común en la que se fusionan todas las otras causas de cáncer, la lesión irreversible de la respiración.
Los puntos clave de la teoría de Warburg son: (i) la respiración insuficiente inicia la tumorigénesis y finalmente el cáncer, (ii) la energía a través de la glucólisis compensa gradualmente la energía insuficiente a través de la respiración, (iii) las células cancerosas continúan fermentando lactato en presencia de oxígeno y (iv) la insuficiencia respiratoria eventualmente se vuelve irreversible ( 54-58 ). Efraim Racker ( 59 ) fue el primero en describir el aumento de la glucólisis aeróbica visto en las células cancerosas como el “efecto Warburg”. Warburg, sin embargo, se refirió al fenómeno en las células cancerosas como “fermentación aeróbica” para resaltar la producción anormal de lactato en presencia de oxígeno ( 54-58 ).Como la producción de lactato es ampliamente reconocida como un indicador de insuficiencia respiratoria en los sistemas biológicos ( 60 ), Warburg también vio la producción aeróbica de lactato en las células tumorales como un indicador de insuficiencia respiratoria.
Una deficiencia en la energía de fosforilación oxidativa (OxPhos) es responsable de la producción de lactato en la mayoría de los casos ( 61 , 62 ). Por ejemplo, las células musculares aumentan significativamente su tasa metabólica durante el ejercicio intenso y, como resultado, el oxígeno se vuelve limitante. La deficiencia de oxígeno provoca una falta de energía a través de OxPhos, lo que provoca la producción de lactato en un esfuerzo por proporcionar energía compensatoria de la fermentación (energía glucolítica) ( 60 ). Un argumento contradictorio sería que OxPhos no es insuficiente durante el ejercicio intenso y que la fermentación aeróbica es necesaria para proporcionar más energía y metabolitos de crecimiento en respuesta a la mayor demanda de trabajo. Esto sería similar a la sugerencia de Weinhouse y otros para el aumento de la glucólisis aeróbica en las células tumorales ( 63 , 64 ). De hecho, Kopennol et al. ( 64 ) sugieren que el aumento de la producción de lactato en las células tumorales surge del daño a la regulación de la glucólisis y no a una respiración insuficiente. Sin embargo, el argumento en competencia es inconsistente con la observación de que el lactato producido por las células musculares durante el ejercicio intenso cae significativamente después de que se restaura el oxígeno en el tejido muscular. Esto indicaría que el lactato se produjo principalmente porque el O 2 no estaba disponible para OxPhos robusto ( 65 ). Además, la privación de oxígeno o la hipoxia hace que todas las células de mamífero cultivadas conocidas aumenten la producción de lactato ( 66-68 ). También se observa un aumento de lactato en células adecuadamente oxigenadas cuando la respiración es inhibida por venenos respiratorios o mutaciones nulas en enzimas respiratorias clave ( 69-71 ). Por lo tanto, está claro a partir de los principios bioenergéticos establecidos que el exceso de lactato producido por la mayoría de las células de mamíferos es necesario para mantener la energía de fermentación para compensar la energía insuficiente de la respiración. Es nuestra opinión que las células tumorales no son una excepción a este principio general y que su producción de lactato resulta en parte de una actividad respiratoria insuficiente. Se espera que sea necesaria una regulación al alza de los genes glucolíticos para facilitar la producción de energía compensatoria a través de la glucólisis cuando la respiración celular es deficiente durante períodos prolongados ( 56 ). La reducción de piruvato a lactato es necesaria para mejorar la vía glucolítica cuando la respiración se vuelve insuficiente.
Es importante reconocer que el piruvato se produce a través de la glucólisis aeróbica en la mayoría de las células normales del cuerpo que usan glucosa para obtener energía. La reducción de piruvato a lactato distingue las células tumorales de la mayoría de las células normales, que oxidan por completo el piruvato a CO2 y agua para la producción de trifosfato de adenosina (ATP) a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la cadena de transporte de electrones ( 56 ). La glucólisis aeróbica con producción de lactato puede ocurrir en la retina normal, aunque se produce más ATP a través de la respiración que a través de la glucólisis, como es el caso en la mayoría de los tejidos que respiran ( 72 ). Por otro lado, la glucólisis aeróbica mejorada sin una producción significativa de lactato o energía a través de la fermentación puede ocurrir en los tejidos cardíacos y cerebrales normales en condiciones de mayor actividad ( 73-75 ). El ligero aumento transitorio en la producción de lactato en estas condiciones no está asociado con un aumento significativo en la producción total de energía. Como la glucólisis aeróbica mejorada no produce lactato significativo en células normales en condiciones bien oxigenadas, un fenotipo de glucólisis aeróbica mejorada, por lo tanto, no es sinónimo de efecto Warburg.
El lactato se producirá en tejidos normales en condiciones de bajo oxígeno. Las células tumorales también producen lactato bajo hipoxia a través de la glucólisis anaeróbica. Aunque muchos investigadores del metabolismo de la energía de las células tumorales usan el término ‘glucólisis aeróbica’ para referirse al efecto Warburg, consideramos que el término ‘fermentación aeróbica’ es una descripción más precisa del efecto Warburg ya que la glucólisis aeróbica ocurre en la mayoría de las células normales del cuerpo. . Una cuestión clave es si el lactato producido en las células tumorales en condiciones aeróbicas resulta de una respiración insuficiente como propuso Warburg o se debe a algún otro fenómeno. El origen del efecto Warburg es un tema de controversia que persiste hoy a pesar de los datos de Warburg que muestran que surgió de una respiración insuficiente.
Según Warburg y Burk, la insuficiencia respiratoria junto con la producción de lactato son las características clave del metabolismo energético de las células tumorales ( 55 , 57 , 76 , 77 ). Sin embargo, la insuficiencia respiratoria como origen de la tumorigénesis se ha mantenido controvertida debido a las observaciones de altas tasas de consumo de oxígeno en muchas células tumorales ( 63 , 64 , 78-82 ). En general, se supone que la tasa de consumo de oxígeno es un buen indicador de la respiración celular y OxPhos. Aunque la baja tasa de consumo de oxígeno observada junto con la alta producción de lactato puede ser indicativa de respiración insuficiente, el consumo elevado de oxígeno puede no ser indicativo de respiración suficiente, especialmente si también se produce lactato. Ahora se reconoce a partir de numerosos estudios que las tasas de consumo de oxígeno no siempre están vinculadas a una fosforilación oxidativa normalmente acoplada ( 83-86 ). Puede ser difícil determinar el grado en que la producción mitocondrial de ATP surge de la respiración acoplada o de la fosforilación a nivel de sustrato del ciclo TCA ( 87-90 ). El origen de la producción mitocondrial de ATP en las células tumorales requiere una mayor aclaración a la luz de estos problemas.
La estructura mitocondrial está íntimamente conectada a la función mitocondrial. Este hecho no puede exagerarse. Hemos revisado evidencia sustancial de anormalidades morfológicas, proteómicas y lipidómicas en las mitocondrias de numerosos tipos de células cancerosas ( 17 , 85 , 91 ). Las células tumorales pueden tener anormalidades tanto en el contenido como en la composición de sus mitocondrias.El trabajo de Arismendi-Morillo y Oudard et al. mostró que la ultraestructura de las mitocondrias de tejido tumoral difiere notablemente de la ultraestructura de las mitocondrias de tejido normal ( 17 , 92-94 ). A diferencia de las mitocondrias normales, que contienen numerosas crestas, las mitocondrias de las muestras de tejido tumoral mostraron hinchazón con cristólisis parcial o total ( Figura 2 ). Las cristae contienen las proteínas de los complejos respiratorios y juegan un papel estructural esencial para facilitar la producción de energía a través de OxPhos ( 95 ). Los defectos estructurales en las mitocondrias de glioma humano también son consistentes con defectos bioquímicos lipídicos en gliomas murinos ( 96 , 97 ).
Estudios micrográficos electrónicos más recientes de Elliott et al. demostró que la ultraestructura de las mitocondrias era anormal en algún grado en 778 pacientes con cáncer de mama ( 51 ). Sorprendentemente, las mitocondrias se redujeron severamente en número o fueron indetectables en el tejido tumoral de más del 80% de los pacientes. Estos hallazgos junto con la evidencia de la revisión de Pedersen ( 67 ) apoyarían la hipótesis central de Warburg de que la respiración es insuficiente en las células tumorales. Es obvio que la función mitocondrial o la suficiencia de OxPhos no puede ser normal en las células tumorales que contienen pocas o ninguna mitocondrias. La glucólisis y la fermentación de lactato tendrían que regularse en estas células tumorales para compensar la ausencia de OxPhos. Además, el grado de malignidad en estos tumores de mama se correlacionó directamente con el grado de anormalidad estructural mitocondrial ( 51 ). La alta actividad glucolítica y la producción de lactato observadas en la mayoría de los tumores malignos también se relacionaron con las anomalías estructurales mitocondriales observadas en los tumores ( 91 , 98-102 ). A diferencia de las mitocondrias heredadas, donde la glucólisis podría no compensar completamente la falla de energía mitocondrial, la energía de fermentación parece capaz de compensar completamente la insuficiencia respiratoria en las células tumorales ( 18 , 103 ). Se necesitarán más estudios para distinguir las diferencias en el metabolismo de la energía glucolítica y respiratoria en las células tumorales y en las células con mitocondrias ( 18 ).
Pedersen ( 67 ) presentó evidencia masiva que muestra que las mitocondrias en las células tumorales son anormales en comparación con las mitocondrias de las células normales. Su revisión proporciona una discusión exhaustiva de la bioenergética mitocondrial y la disfunción en las células cancerosas. Se demostró claramente que las mitocondrias de las células cancerosas contienen numerosas anormalidades cualitativas y cuantitativas en comparación con las mitocondrias de las células de control específicas del tejido. Aquí se resumen algunas de las conclusiones de la revisión de Pedersen. (i) Las mitocondrias tumorales son anormales en la morfología y la ultraestructura y responden de manera diferente a los cambios en los medios de crecimiento que las mitocondrias de las células normales. (ii) La composición de proteínas y lípidos de las mitocondrias tumorales es marcadamente diferente de la de las mitocondrias normales. (iii) La fuga de protones y el desacoplamiento es mayor en las mitocondrias tumorales que en las mitocondrias normales. (iv) La regulación del calcio se ve afectada en las mitocondrias tumorales. (v) Los sistemas de transporte de membrana aniónica son anormales o desregulados en la mitocondria de muchos tumores. (vi) Los sistemas de lanzadera defectuosos no son responsables de la fermentación elevada de glucosa en las células tumorales. (vii) El piruvato no se oxida efectivamente en las mitocondrias tumorales.(viii) Las mitocondrias tumorales contienen una hexoquinasa fetal similar a la superficie. (ix) Una deficiencia en algún aspecto de la respiración puede explicar la producción excesiva de ácido láctico en las células tumorales. Claramente, existe evidencia sustancial que muestra que la estructura mitocondrial, la función y la capacidad respiratoria es defectuosa en algún grado en todos los tipos de células tumorales.Esta información debe abordarse en las discusiones sobre el metabolismo energético de las células tumorales.
Además de un defecto generalizado a nivel de la cadena de transporte de electrones mitocondriales en la mayoría de las células tumorales, existen muchas otras anomalías mitocondriales que disminuirían la función respiratoria ( 104 , 105 ). Curiosamente, Warburg nunca declaró que un defecto generalizado en el transporte de electrones fuera responsable del origen del cáncer a pesar de las sugerencias de otros ( 106 , 107 ). Por el contrario, Warburg declaró que la respiración insuficiente era responsable de la fermentación aeróbica y el origen del cáncer ( 54 , 55 , 57 , 58 , 82 ). Sabemos por el trabajo de numerosos investigadores que el transporte de electrones puede no estar acoplado a la síntesis de ATP en las células cancerosas ( 91 , 104 ). Cualquier defecto mitocondrial que desacople el transporte de electrones de OxPhos podría reducir la suficiencia respiratoria y contribuir así a la formación de lactato o al efecto de Warburg.
Influencia del ambiente de crecimiento no natural en el metabolismo de la energía celular
Gran parte de la evidencia que argumenta en contra de la teoría central de Warburg de que la insuficiencia respiratoria es el origen de la fermentación aeróbica observada en las células cancerosas (efecto Warburg) se derivó de investigaciones de células tumorales cultivadas in vitro ( 64 , 78 , 79 , 108–110 ). A diferencia de los defectos estructurales, el número reducido o la ausencia de mitocondrias observadas en tejidos cancerosos humanos, tales anormalidades mitocondriales generalmente no se ven en muchas células tumorales humanas y animales cuando crecen en el ambiente in vitro . Es interesante que la tasa de consumo de oxígeno puede ser similar o incluso mayor en las células tumorales cultivadas que en las células no tumorigénicas ( 83 , 86 , 111 ). La presencia de mitocondrias y las tasas robustas de consumo de oxígeno en las células tumorales cultivadas in vitro sugirieron a algunos que las mitocondrias son normales en las células tumorales y que la teoría central de Warburg era incorrecta ( 64 , 81 , 109 ). Sin embargo, como se mencionó anteriormente, la tasa de consumo de oxígeno no siempre es un indicador de respiración acoplada. Algunas células tumorales consumen oxígeno mientras importan e hidrolizan el ATP derivado de la glucolítica a través del transportador de nucleótidos de adenina mitocondrial 2 para mantener el gradiente motriz de protones ( 112 ). También demostramos que el crecimiento de células tumorigénicas y no tumorigénicas en medios de cultivo celular típicos cambia el contenido y la composición de ácidos grasos de los lípidos, especialmente la cardiolipina, el fosfolípido característico de la membrana mitocondrial interna que regula OxPhos ( 96 ). Aún no se han descrito células tumorales con un contenido y composición normales de cardiolipina ( 97 , 113 , 114 ). Las células no pueden respirar eficazmente si el contenido o la composición de su cardiolipina es anormal ( 97 , 115 , 116 ). Este punto no puede enfatizarse demasiado.
No está claro por qué las mitocondrias pueden parecer funcionalmente normales en muchos tipos de células tumorales cultivadas, pero parecen estructuralmente anormales cuando se evalúan en las células tumorales de muchos cánceres malignos primarios. Las líneas celulares cultivadas generalmente se derivan de una sola célula o unas pocas células de un tumor heterogéneo. ¿Es posible que solo esas células tumorales con algún nivel de función mitocondrial sean capaces de crecer in vitro? Además, el entorno in vitro obliga a muchas células a un estado de fermentación aeróbica, sean o no tumorigénicas. Demostramos que el ambiente de cultivo típico produce cardiolipina inmadura en células gliales no tumorigénicas, lo que reduce la actividad de los complejos mitocondriales de la cadena respiratoria ( 96 ). Se necesitan más estudios sobre la estructura y función de las mitocondrias en el tejido tumoral y sus líneas celulares derivadas.
La producción de lactato debe ser mínima en células adecuadamente oxigenadas que tengan la capacidad de respirar normalmente. Sin embargo, a menudo se observa una producción significativa de lactato en células proliferativas no tumorigénicas cultivadas en cultivos bien oxigenados ( 96 , 103 , 117 ). No es probable que la alta fermentación aeróbica observada en las células normales cultivadas en cultivo se deba a la glucólisis desregulada, como se sugiere para las células tumorales ( 64 ). La glucólisis mejorada en las células tumorales no puede considerarse solo como desregulada, sino que también puede considerarse necesaria para compensar la insuficiencia respiratoria.
Algunos investigadores consideran que la producción de lactato es necesaria para la proliferación celular normal ( 118 , 119 ). Es importante tener en cuenta las diferencias en los requisitos metabólicos de las células tumorigénicas y no tumorigénicas cuando se cultivan en entornos in vivo e in vitro ( 117 , 120 ). A diferencia de lo que se ve en las células cultivadas, no se observa producción de lactato en el corión embrionario de rápido crecimiento en condiciones aeróbicas ( 57 ). Además, la producción de lactato es mínima en los hepatocitos de rápido crecimiento durante la regeneración del hígado ( 121 , 122 ). En cambio, las células hepáticas en regeneración usan ácidos grasos en lugar de glucosa para alimentar la proliferación. El metabolismo de los ácidos grasos produce principalmente agua y CO 2 , pero no lactato. A diferencia de los hepatomas, que tienen una composición anormal de cardiolipina, el contenido y la composición de cardiolipina son similares en las células hepáticas en reposo y en las células hepáticas en proliferación durante la regeneración ( 123 , 124 ). Estos hallazgos sugieren que la respiración puede ocurrir normalmente en células hepáticas que proliferan rápidamente durante la regeneración hepática.Visto en conjunto, estos hallazgos indican que la producción de lactato no es necesaria para la rápida proliferación celular in vivo . Las células tumorales son una excepción a este respecto, ya que la producción de lactato en estas células surge como consecuencia de una respiración anormal, que puede estar relacionada con los defectos estructurales observados en las mitocondrias del tejido tumoral o con un número reducido de mitocondrias. Si la producción de lactato no es necesaria para el rápido crecimiento celular, ¿por qué se producen cantidades significativas de lactato en muchos tipos de células tumorigénicas y no tumorigénicas de crecimiento rápido cuando se cultivan en cultivo?
El ‘efecto Crabtree’ puede confundir la interpretación del metabolismo energético en las células cultivadas.El efecto Crabtree implica una supresión de la respiración inducida por glucosa que conduce a la producción de lactato, ya sea que las mitocondrias estén dañadas o no ( 96 , 120 , 125 , 126 ). El efecto Crabtree difiere del efecto Warburg, que implica la producción de lactato derivada de una respiración insuficiente. En otras palabras, el lactato aeróbico producido bajo el efecto Crabtree surge de una respiración suprimida en lugar de una respiración insuficiente como ocurre en el efecto Warburg. Sin embargo, puede ser difícil determinar con certeza si la fermentación aeróbica (glucólisis aeróbica) observada en células cultivadas surge de un efecto Crabtree, un efecto Warburg o alguna combinación de estos efectos ( 126-128 ). Consideramos el efecto Crabtree como un artefacto del entorno in vitro que hace que algunas células de mamífero no tumorigénicas fermenten lactato incluso en presencia de oxígeno. Por lo tanto, sería importante para los investigadores excluir la influencia de un efecto Crabtree en la evaluación de las mediciones de energía en células cultivadas. Aunque un efecto Crabtree podría suprimir OxPhos, el ciclo TCA debería permanecer funcional y producir ATP a través de la fosforilación a nivel de sustrato ( 87-90 ). Bajo ciertas condiciones (hipoxia), el ciclo de TCA tumoral puede funcionar tanto en dirección hacia adelante como hacia atrás (reductora) ( 129 , 130 ). Aunque algunas células tumorales pueden tener un ciclo de TCA funcional vinculado a una respiración insuficiente, es poco probable que se produzca una respiración suficiente sin un ciclo de TCA funcional. El respaldo a esto proviene de los hallazgos de que algunos cánceres raros pueden surgir de mutaciones hereditarias en las enzimas TCA, por ejemplo, fumarato hidratasa y succinato deshidrogenasa, que impiden el ciclo de TCA ( 131 , 132 ). Según los datos presentados durante muchos años por numerosos investigadores, consideramos que OxPhos es universalmente insuficiente hasta cierto punto en todas las células tumorales. Sin embargo, el efecto Crabtree y las condiciones antinaturales del ambiente in vitro pueden oscurecer esta insuficiencia. Aunque la insuficiencia respiratoria podría ser más profunda en algunas células tumorales que en otras, la mayoría, si no todas, las células tumorales expresarán algún grado de insuficiencia OxPhos en comparación con los controles adecuados para especies, edad y tipo de tejido.
Además de la influencia confusa del entorno in vitro sobre el metabolismo energético, se pueden obtener anormalidades y desinformación cuando las células tumorales humanas se cultivan en hospedadores no singénicos ( 133 ). Esto es especialmente relevante con respecto a los modelos de xenoinjerto de ratón, incluidos los “xenoinjertos derivados del paciente”. Descubrimos que las células de cáncer de cerebro humano U87MG expresan carbohidratos de ratón en su superficie cuando crecen como un xenoinjerto en ratones inmunodeficientes ( 134 ). Más del 65% de la composición de ácido siálico en las células tumorales U87MG consistía en el azúcar de nueve carbonos, ácido N- glicolilneuramínico. Sin embargo, los humanos no pueden sintetizar ácido N- glicolilneuramínico debido a una mutación en el gen que codifica una enzima hidroxilasa de mamífero común ( 134 , 135 ). La mutación hidroxilasa ocurrió en el genoma humano en algún momento después de nuestra división evolutiva con los grandes simios ( 135 ). La adquisición de carbohidratos y lípidos murinos probablemente ocurrirá en cualquier célula tumoral humana que crezca en el cuerpo de un ratón o rata. El ácido N -glicolilneuramínico altera las características de las células madre embrionarias humanas cuando se cultivan en células alimentadoras no humanas ( 136 ). La influencia del huésped murino en la expresión génica en células tumorales humanas es una variable de confusión que puede crear dificultades para la interpretación de datos en células tumorales. Pocos investigadores abordan estos temas.
La expresión de carbohidratos y lípidos de ratón en células tumorales humanas cuando crecen como xenoinjertos puede alterar los patrones de expresión génica y el comportamiento de crecimiento de las células tumorales, alterando así su respuesta a los cambios en el microambiente. Puede ser razonable ver los modelos de tumor de xenoinjerto humano como un tipo de centauro humano-ratón ( 133 ). Además, la tasa metabólica basal del ratón es de 7 a 8 veces mayor que la de los humanos ( 137 , 138 ). La tasa metabólica basal es la energía necesaria para el mantenimiento de todos los procesos fisiológicos en reposo. Se presta poca atención a las diferencias en la tasa metabólica cuando se compara el metabolismo entre tumores humanos y animales ( 117 ). La diferencia en la tasa metabólica podría hacer que las células tumorales humanas crezcan lentamente o no se produzcan en absoluto en los xenoinjertos debido a la competencia por los metabolitos energéticos con las células estromales del ratón que tienen una tasa metabólica más alta que las células tumorales humanas. Esto podría explicar en parte la baja incidencia de metástasis sistémica observada en modelos de xenoinjerto implantados con células tumorales tomadas de metástasis humanas. Los tumores sólidos que no hacen metástasis o no son invasivos generalmente se consideran benignos ( 4 ). Se necesitarán más estudios para determinar si las células tumorales humanas que se seleccionan para crecer en el ratón tienen una tasa metabólica más similar a la del ratón que a la del humano.
Muchas células o tejidos tumorales humanos se cultivan en ratones que son diabéticos no obesos y que tienen una inmunodeficiencia inmunitaria prácticamente no comprometida ( NOD-SCID ) ( 139 ). Estos ratones no solo tienen un sistema inmunitario innato y / o adaptativo comprometido, sino que también expresan características de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 ( 140 ). Esta no es una situación habitual para la mayoría de los pacientes con cáncer. A pesar de un éxito limitado, es ingenuo suponer que el comportamiento de crecimiento y la respuesta a las terapias de tumores humanos cultivados como xenoinjertos serían similares a la situación en el huésped natural. La evaluación de los medicamentos contra el cáncer contra las células tumorales cultivadas en entornos no naturales, junto con el malentendido sobre el origen del cáncer, es responsable en gran parte del fracaso generalizado en el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer ( 133 ). El uso de modelos de tumor de ratón singénico será más representativo del estado fisiológico natural en humanos que los modelos de xenoinjerto.
Conectando los enlaces de la insuficiencia respiratoria al origen del cáncer
La figura 3 muestra la ruta de la fisiología celular normal al comportamiento maligno, donde se expresan todas las características principales del cáncer. Cualquier condición inespecífica que dañe la capacidad respiratoria de una célula pero que no sea lo suficientemente grave como para matarla puede potencialmente iniciar el camino hacia un cáncer maligno. La capacidad respiratoria reducida podría surgir del daño a cualquier proteína mitocondrial, lípido o ADNmt. Algunas de las muchas condiciones inespecíficas que pueden disminuir la capacidad respiratoria de una célula, iniciando la carcinogénesis, incluyen inflamación, carcinógenos, radiación (ionizante o ultravioleta), hipoxia intermitente, mutaciones raras de la línea germinal, infecciones virales y edad. La evidencia que respalda esta afirmación también aborda la ‘paradoja oncogénica’ de Szent Giorgy, como se describió en un tratado reciente sobre el tema ( 141 ). La paradoja aborda la dificultad de saber cómo una gran cantidad de agentes cancerígenos dispares podrían producir cáncer a través de un mecanismo común. Algunas de las mutaciones raras de la línea germinal que aumentan el riesgo de cáncer a través de un efecto sobre la respiración celular incluyen p53 , BRACA1 , RB y xeroderma pigmentoso ( 18 ). Los virus que causan cáncer pueden estar relacionados con la disfunción mitocondrial ( 18 ). Si el daño respiratorio es agudo, la célula morirá. Por otro lado, si el daño es leve y prolongado, la célula elevará la fermentación de lactato o de aminoácidos para compensar la insuficiencia de OxPhos. La evidencia reciente también muestra que la disfunción mitocondrial es el evento inicial en el camino hacia la tumorigénesis inducida por el oncogén Ras mutado y está estrechamente relacionado con la acción del oncogén BRAF ( 83 , 142 , 143 ). Las células entrarán en su estado de proliferación predeterminado después de la pérdida del control respiratorio ( 9 , 141 ). Varias características distintivas del cáncer se pueden vincular a la transición de la inactividad a la proliferación ( Figura 3 ). La proliferación desenfrenada está vinculada a la fermentación, que fue la forma dominante del metabolismo energético durante el período α deficiente de oxígeno de la historia de la Tierra ( 144 ). La insuficiencia de OxPhos en los híbridos de fusión entre las células inmunes (en su mayoría macrófagos) y las células madre cancerosas puede ser la base de la capacidad de las células tumorales para intravasando la circulación localmente y extravasando la circulación en sitios distantes ( 145 , 146 ). Como los macrófagos ya son mesenquimatosos y naturalmente capaces de dispersión de tejido sistémico, no es necesario explicar el fenómeno de la metástasis en términos de transiciones epiteliales a mesenquimatosas y mesenquimales complicadas ligadas a genes. En nuestra opinión, la metástasis surgiría de la desregulación de las funciones normales de los macrófagos en los híbridos de fusión, incluida la intravasación y la extravasación ( 146–148 ). Todas las características principales del cáncer, incluida la inestabilidad genómica, pueden estar relacionadas directa o indirectamente con la disfunción respiratoria y la fermentación compensatoria de la célula tumoral.
¿Las mutaciones en los genes P53 y Ras son causas primarias o secundarias de cáncer?
Aunque la línea germinal o las mutaciones somáticas en el gen supresor de tumores P53 y las mutaciones somáticas, el oncogén Ras se produce con frecuencia en muchas células tumorales y cánceres ( 149 , 150 ), no está claro si estos genes o sus productos son causas primarias o secundarias de cáncer. Hwang y col.mostró que p53 regula la respiración mitocondrial a través de su gen diana transcripcional Síntesis de citocromo c oxidasa 2 ( SCO2 ) ( 151-153 ). En estos estudios, el efecto Warburg se relacionó directamente con la respiración deteriorada. Singh y col. demostró que el metabolismo de la energía mitocondrial está alterado en las células cancerosas humanas que contienen defectos en p53 ( 154 ). Huang y col.Recientemente demostró que la mutación K-Ras G12V común causa un cambio metabólico de OxPhos a glucólisis (efecto Warburg) debido a la disfunción mitocondrial ( Figura 4 ). Lee y col. mostraron que la transfección de células diploides humanas con Ras V12 aumentó significativamente las especies dañinas de oxígeno en las mitocondrias ( 155 ), mientras que Weinberg et al. ( 156 ) mostraron que la generación de especies de oxígeno reactivo mitocondrial (ROS) y el daño al complejo III era esencial para la proliferación celular y la tumorigénesis inducida por K-Ras. Además, Yang et al. ( 157 ) mostraron que la transformación H-Ras de fibroblastos de ratón dañó la respiración, forzando a las células a un metabolismo glucolítico. Esto es notable ya que se ha propuesto que el RAS activado induzca la actividad de MYC y mejore los niveles no hipóxicos de HIF-1α ( 64 ). Como MYC y HIF-1 impulsan la glucólisis, su regulación positiva sería necesaria para prevenir la senescencia después de la insuficiencia respiratoria ( 18, 158 ). Como la activación constitutiva de Ras es incompatible con el desarrollo prenatal, una alteración del metabolismo de la energía mitocondrial podría ser la base de la formación de tumores en ratones clonados a partir de núcleos de melanoma después de la expresión accidental del oncogén Ras ( 48 ). Visto colectivamente, estas y otras observaciones son consistentes con la teoría de Warburg y sugieren que las mutaciones en los genes P53 y Ras inician el cáncer a través de sus efectos adversos sobre la función respiratoria. Depende de cada investigador determinar si consideran estas mutaciones como causas primarias o secundarias de cáncer de acuerdo con la teoría central de Warburg ( 55 , 57 , 58 ). Es nuestra opinión que todos los caminos hacia el origen y la progresión del cáncer pasan a través de las mitocondrias ( Figura 3 ).
¿Pueden surgir mutaciones somáticas tumorales como un epifenómeno aguas abajo del metabolismo energético anormal?
¿Cómo podría la insuficiencia respiratoria prolongada causar mutaciones somáticas y la inestabilidad genómica nuclear que se observa en las células tumorales? La integridad del genoma nuclear depende en gran medida de la eficiencia de la función respiratoria mitocondrial ( 159 ). La evidencia indica que una respuesta retrógrada persistente o una respuesta de estrés mitocondrial conduce a anormalidades en los mecanismos de reparación del ADN y a la regulación positiva de las vías de fermentación ( 50 , 160-164 ).La regulación positiva de los oncogenes se vuelve esencial para aumentar el metabolismo de la glucosa y la glutamina después de la insuficiencia respiratoria ( 83 , 165 ). Los productos de desecho metabólico de la fermentación pueden desestabilizar el campo morfogenético del microambiente tumoral, contribuyendo así a la inflamación, la angiogénesis y la progresión ( 166-168 ). La función mitocondrial normal es necesaria para mantener la homeostasis del calcio intracelular, que se requiere para la integridad cromosómica y la fidelidad de la división celular. La aneuploidía puede surgir durante la división celular por anormalidades en la homeostasis del calcio ( 159 ). En esta imagen general, el paisaje genómico anormal visto en las células tumorales se considera un epifenómeno aguas abajo de la respiración disfuncional y la fermentación prolongada impulsada por el oncogén. En otras palabras, las mutaciones somáticas surgen como efectos más que como causas de tumorigénesis. Los experimentos de transferencia nuclear respaldan esta opinión ( Figura 1 ). A la luz de esta perspectiva, sería importante para quienes trabajan en el campo de la genómica del cáncer justificar la lógica de su enfoque experimental del problema del cáncer ( 169 , 170).
La progresión del cáncer es más consistente con la evolución lamarckiana que darwiniana
Cuando se ve como una enfermedad metabólica mitocondrial, la progresión del cáncer está más en línea con la teoría evolutiva de Lamarck que con la teoría de Darwin ( 20 ). Muchos investigadores en el campo del cáncer han intentado vincular la teoría darwiniana de la evolución con el fenómeno de progresión tumoral ( 171-174 ). El intento de vincular la progresión del cáncer con la evolución darwiniana se basa en gran medida en la opinión de que las mutaciones somáticas nucleares son los impulsores de la enfermedad.Según la teoría de Lamarck, es el ambiente el que produce cambios en las estructuras biológicas ( 175 ).Mediante la adaptación y el uso diferencial, estos cambios conducen a modificaciones en las estructuras.Las modificaciones de las estructuras se pasarían a las sucesivas generaciones como rasgos adquiridos. La síntesis evolutiva de Lamarck se basó en su creencia de que el grado de uso o desuso de las estructuras biológicas moldeó la evolución junto con la herencia de la adaptabilidad adquirida. Las ideas de Lamarck también podrían acomodar un papel dominante para la epigenética y la transferencia horizontal de genes como factores que podrían facilitar la progresión tumoral ( 176 , 177 ). Además de los eventos epigenéticos nucleares que involucran acetilación y fosforilaciones, las mitocondrias también se reconocen como un poderoso sistema epigenético extra nuclear ( 159 , 178-180 ). Otros fenómenos epigenéticos como la infección por citomegalovirus, la fusión celular y la transferencia horizontal de genes también pueden contribuir a la progresión del cáncer y la metástasis ( 147 , 159 , 181-184 ).
Teniendo en cuenta el comportamiento dinámico de las mitocondrias que implican fusiones y fisiones regulares, las anomalías en la estructura mitocondrial pueden diseminarse rápidamente a través de la red mitocondrial celular y transmitirse somáticamente a las células hijas, a través de la herencia citoplasmática ( 17 , 185 ). La capacidad para la función respiratoria mitocondrial disminuye progresivamente con cada división celular a medida que aumenta la adaptabilidad a la fosforilación a nivel de sustrato ( Figura 3 ). La progresión somática del cáncer, por lo tanto, representaría el concepto de la herencia somática de un rasgo adquirido. El rasgo adquirido en este caso es la alteración de la estructura mitocondrial. Las células cancerosas más malignas sostendrían el reemplazo casi completo de su respiración con fermentación. Esto es obvio en aquellas células tumorales con anormalidades cuantitativas y cualitativas en sus mitocondrias ( Figura 2 ). La herencia somática de la disfunción mitocondrial en las células tumorales podría contribuir en parte a la aparición de un origen clonal, pero no implica directamente el genoma nuclear. Sin embargo, el grado de inestabilidad genómica nuclear puede estar relacionado con la disfunción mitocondrial y ambos defectos juntos pueden contribuir a la progresión del tumor. Una visión lamarckiana puede explicar la acumulación no uniforme de mutaciones y la resistencia a los medicamentos observadas durante la progresión del cáncer. La resistencia a los medicamentos está relacionada con una mayor fermentación de lactato, que se adquiere durante la progresión tumoral ( 61 , 186 ). Es nuestra opinión que los conceptos evolutivos de Lamarck pueden explicar mejor los fenómenos de progresión tumoral que los conceptos evolutivos de Darwin. Alentamos la investigación adicional sobre esta perspectiva de la progresión tumoral.
Explotación de la disfunción mitocondrial para el manejo metabólico del cáncer.
Si el cáncer es principalmente una enfermedad del metabolismo energético, entonces se deben encontrar estrategias racionales para el manejo del cáncer en aquellas terapias que se dirigen específicamente al metabolismo energético de las células tumorales. Estas estrategias terapéuticas deberían ser aplicables a la mayoría de los cánceres, independientemente del origen del tejido, ya que casi todos los cánceres padecen una enfermedad común, es decir, respiración insuficiente con fermentación compensatoria ( 2 , 54 , 55 , 57). Como la glucosa es el principal combustible para el metabolismo energético del tumor a través de la fermentación de lactato, la restricción de glucosa se convierte en un objetivo principal para el manejo. Sin embargo, la mayoría de las células normales del cuerpo también necesitan productos de la vía glucolítica, como el piruvato, para la producción de energía a través de OxPhos. Por lo tanto, es importante proteger las células normales de medicamentos o terapias que interrumpen las vías glucolíticas o causan una reducción sistémica de la glucosa. Es bien sabido que las cetonas pueden reemplazar a la glucosa como un metabolito energético y pueden proteger al cerebro de la hipoglucemia severa ( 187-189 ). Por lo tanto, el cambio en el metabolismo energético asociado con una dieta cetogénica baja en carbohidratos y alta en grasas administrada en cantidades restringidas (KD-R) puede proteger a las células normales de la inhibición glucolítica y al cerebro de la hipoglucemia.
Cuando la disponibilidad de glucosa sistémica se vuelve limitante, la mayoría de las células normales del cuerpo harán la transición de su metabolismo energético a grasas y cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos se generan casi exclusivamente en los hepatocitos hepáticos, en gran parte a partir de ácidos grasos de origen triglicérido durante los períodos de ayuno ( 187 , 190 ). No se describen vías metabólicas que puedan producir cuerpos cetónicos a partir de carbohidratos a pesar de las sugerencias en sentido contrario ( 191 ). Una restricción de la ingesta calórica total facilitará una reducción en los niveles de glucosa e insulina en sangre y una elevación en los cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato y acetoacetato). La mayoría de las células tumorales no pueden usar los cuerpos cetónicos para obtener energía debido a anomalías en la estructura o función de las mitocondrias ( 13 , 192 ). Los cuerpos cetónicos también pueden ser tóxicos para algunas células cancerosas ( 193 , 194 ). La cetosis nutricional induce estrés metabólico en el tejido tumoral que es selectivamente vulnerable a la privación de glucosa ( 13 ). Por lo tanto, el estrés metabólico será mayor en las células tumorales que en las células normales cuando todo el cuerpo se aleja de la glucosa y se transforma en cuerpos cetónicos para obtener energía.
El cambio metabólico del metabolismo de la glucosa al metabolismo del cuerpo de cetona crea un ambiente antiangiogénico, antiinflamatorio y pro-apoptótico dentro de la masa tumoral ( 192 , 195-199 ).El concepto general de una ventaja de supervivencia de las células tumorales sobre las células normales ocurre cuando los combustibles fermentables son abundantes, pero no cuando son limitados ( 20 ).La Figura 5 ilustra los cambios en los niveles corporales de glucosa en sangre y cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato) que estresarán metabólicamente las células tumorales al tiempo que aumentan la eficiencia metabólica de las células normales. Esta estrategia terapéutica se ilustró previamente en pacientes con cáncer y en modelos preclínicos ( 200-205 ).
Implicaciones para la terapéutica novedosa.
Una vez que todo el cuerpo ingresa a la zona metabólica descrita en la Figura 5 , se pueden usar dosis relativamente bajas de una variedad de medicamentos para apuntar aún más al metabolismo energético en cualquier célula tumoral sobreviviente ( 192 ). Es interesante que el éxito terapéutico del imatinib (Gleevec) y el trastuzumab (Herceptin) en el manejo de las células de leucemia BCR-ABL y los cánceres de mama positivos para ErbB2, respectivamente, dependa de su capacidad para dirigirse a las vías de señalización relacionadas con el metabolismo de la glucosa ( 206 , 207 ) A diferencia de estos medicamentos, que se dirigen al metabolismo energético principalmente en aquellos individuos con mutaciones en receptores específicos vinculados a la vía IGF-1 / PI3K / Akt, los KD restringidos en calorías se dirigen a vías similares en cualquier célula cancerosa independientemente de las mutaciones involucradas ( 197 208 ). La reducción de energía en la dieta apuntará simultáneamente a múltiples vías de señalización metabólica sin causar efectos adversos o toxicidad ( 208 ). Las terapias metabólicas no tóxicas también podrían ser una alternativa preferible a las inmunoterapias tóxicas para el tratamiento del cáncer, especialmente si ambas terapias se dirigen a las mismas vías. Se debe enfatizar que la eficacia terapéutica del KD depende en gran medida de la ingesta restringida, ya que el consumo del KD en cantidades no restringidas puede causar insensibilidad a la insulina y elevación de la glucosa a pesar de la ausencia total de carbohidratos en la dieta ( 205 ). Sin embargo, a menudo no se observa un consumo elevado de KD, ya que los humanos generalmente restringen la ingesta debido al alto contenido de grasa de la dieta.
Poff y col . También recientemente mostró una interacción sinérgica entre el KD y la oxigenoterapia hiperbárica (HBO 2 T) ( Figura 6 ). El KD reduce la glucosa para obtener energía glucolítica, al tiempo que reduce los niveles de NADPH para el potencial antioxidante a través de la vía de la pentosa-fosfato. HBO 2T aumentará ROS en las células tumorales, mientras que las cetonas protegerán las células normales contra el daño de ROS y del potencial de toxicidad de oxígeno del sistema nervioso central ( 189 , 209 ). La privación de glucosa aumentará el estrés oxidativo en las células tumorales, mientras que el aumento de oxígeno puede reducir la proliferación de células tumorales ( 210 , 211 ). La dependencia de la glucosa y la incapacidad de usar cetonas para obtener energía hacen que las células tumorales sean selectivamente vulnerables a esta terapia. Aunque esta terapia metabólica es efectiva contra aquellas células tumorales que contienen mitocondrias, queda por determinar si esta terapia sería igualmente efectiva contra aquellas células tumorales que contienen pocas o ninguna mitocondrias ( 51 ). A diferencia de la radioterapia, que también mata las células tumorales a través de la producción de ROS ( 212 ), el KD + HBO 2 T matará las células tumorales sin causar daños colaterales tóxicos a las células normales. Los pacientes con cáncer y sus oncólogos deben saber sobre esto. Algunos KD también podrían mejorar la acción terapéutica de la radioterapia contra los tumores cerebrales y pulmonares ( 213 , 214 ). Será importante comparar y contrastar la eficacia terapéutica de la radioterapia convencional con HBO 2 T cuando se usa con el KD-R.Aunque la radiación se usa ampliamente como terapia contra el cáncer, se debe reconocer que la radiación daña la respiración en las células normales y puede causar cáncer ( 55 ). La radioterapia para el cáncer cerebral maligno crea un microambiente necrótico que puede facilitar la recurrencia y la progresión a través del metabolismo mejorado de glucosa y glutamina ( 13 , 215 ).
Además de los medicamentos que se dirigen a la glucosa, los medicamentos que se dirigen a la glutamina también pueden ser efectivos para matar las células de cáncer metastásico sistémico ( 192 , 216 , 217 ).Muchos cánceres metastásicos expresan múltiples características de los macrófagos ( 146 , 218 ). La glutamina es un combustible importante de los macrófagos y otras células del sistema inmune ( 146 , 219 ).Como la glutamina es el aminoácido más abundante en el cuerpo y se usa en múltiples reacciones metabólicas, atacar la glutamina sin toxicidad podría ser más difícil que atacar la glucosa ( 220 , 221 ).Aunque la glutamina interactúa sinérgicamente con la glucosa para impulsar el metabolismo energético en las células tumorales cultivadas, hay informes que sugieren que la glutamina puede tener efectos quimio preventivos ( 222 ). Se necesitan más estudios para evaluar el papel de la glutamina como facilitador del metabolismo de la energía tumoral in vivo.
La novedad del enfoque metabólico para el manejo del cáncer implica la implementación de una combinación sinérgica de cetosis nutricional, medicamentos metabólicos contra el cáncer y HBO 2 T. Este enfoque terapéutico sería similar al escenario ‘Press-Pulse’ para la extinción masiva de organismos en el medio ambiente. comunidades ( 223 , 224 ). El KD-R actuaría como una ‘Prensa’ sostenida, mientras que el HBO 2 T y las drogas metabólicas actuarían como un ‘Pulso’ para la eliminación masiva de células tumorales en el cuerpo. Algunos de los medicamentos para el metabolismo del cáncer podrían incluir 2-desoxiglucosa, 3-bromopiruvato y dicloroacetato ( 56 , 120 , 225–227 ). Esta estrategia terapéutica produce un cambio en la fisiología metabólica que no solo matará las células tumorales sino que también mejorará la salud general y la eficiencia metabólica de las células normales y, en consecuencia, de todo el cuerpo ( 189 , 209 ). Vemos este enfoque terapéutico como un tipo de “terapia de mejora mitocondrial” ( 192 ).Como consideramos la insuficiencia de OxPhos con fermentación compensatoria como el origen del cáncer, una mayor eficacia de OxPhos sería anticancerígeno.
Muchos cánceres están infectados con citomegalovirus humano, que actúa como un oncomodulador de la progresión tumoral ( 228 ). Los productos del virus pueden dañar las mitocondrias en las células tumorales infectadas, lo que contribuye a una mayor dependencia de la glucosa y la glutamina para el metabolismo energético ( 18 , 229–231 ). El virus a menudo infecta células de origen monocito / macrófago, que se consideran el origen de muchos cánceres metastásicos ( 145 , 146 , 232 , 233 ). Predecimos que el KD-R utilizado junto con la terapia antiviral también será una estrategia efectiva de Press-Pulse para reducir la progresión de los cánceres infectados con citomegalovirus humano ( 234 ).
Los cánceres metastásicos avanzados pueden volverse manejables cuando se restringe su acceso a los combustibles fermentables. El cambio metabólico asociado con el KD-R implica ‘cetoadaptación’. Sin embargo, la adaptación a este nuevo estado metabólico puede ser un desafío para algunas personas. La administración de ésteres cetónicos podría permitir a los pacientes evitar la restricción dietética generalmente requerida para la cetosis nutricional sostenida. La cetosis inducida por el éster de cetona haría que la hipoglucemia sostenida sea más tolerable y, por lo tanto, ayudaría en el manejo metabólico del cáncer ( 235 , 236 ). Como cada persona es una entidad metabólica única, la personalización de la terapia metabólica como una estrategia amplia de tratamiento del cáncer requerirá un ajuste fino basado en la comprensión de la fisiología humana individual. Además, las terapias moleculares personalizadas desarrolladas a través de los proyectos del genoma podrían ser útiles para atacar y eliminar las células tumorales que podrían sobrevivir a la terapia metabólica de cuerpo entero no tóxica. El número de dianas moleculares debería ser menor en unas pocas células sobrevivientes de un tumor pequeño que en una población celular heterogénea de un tumor grande. Por lo tanto, consideraríamos la terapia molecular personalizada como una estrategia final más que como una estrategia inicial para el tratamiento del cáncer.La terapia metabólica no tóxica debería convertirse en el futuro del tratamiento del cáncer si el objetivo es controlar la enfermedad sin dañar al paciente. Aunque será importante para los investigadores dilucidar las minucias mecanicistas responsables de los beneficios terapéuticos, esto no debería impedir una aplicación inmediata de esta estrategia terapéutica para el tratamiento o la prevención del cáncer.
Fondos
Institutos Nacionales de Salud ( HD-39722 ;, NS-55195 ;, CA-102135 ); Instituto Americano de Investigación del Cáncer; el Boston College Expense Fund (a TNS); Scivation y Oficina de Investigación Naval (a DPD).
Agradecimientos
Agradecemos a Miriam Kalamian por sus útiles comentarios.
Declaración de conflicto de intereses: ninguno declarado.
Glosario
Abreviaturas
ATP | trifosfato de adenosina |
HBO 2 T | oxigenoterapia hiperbárica |
KD | dieta cetogénica |
OxPhos | fosforilación oxidativa |
ROS | especies de oxígeno reactivas |
SLP | fosforilación a nivel de sustrato |
TCA | ácido tricarboxílico |
Referencias
Los artículos de Carcinogenesis se proporcionan aquí por cortesía de Oxford University Press