Carcinogénesis . 2014 mar; 35 (3): 515–527.
Publicado en línea el 16 de diciembre de 2013 doi: 10.1093 / carcin / bgt480
PMCID: PMC3941741
PMID: 24343361

El cáncer como enfermedad metabólica: implicaciones para nuevas terapias

Introducción

El cáncer es una enfermedad que involucra múltiples cambios dependientes del tiempo y el espacio en el estado de salud de las células y los tejidos que finalmente conducen a tumores malignos. La neoplasia (crecimiento celular anormal) es el punto final biológico de la enfermedad. La invasión de las células tumorales a los tejidos circundantes y su diseminación (metástasis) a órganos distantes es la causa principal de morbilidad y mortalidad de la mayoría de los pacientes con cáncer ( 1–5 ). Un gran impedimento en el esfuerzo por controlar el cáncer se debe en gran parte a la confusión que rodea el origen de la enfermedad.Las contradicciones y las paradojas siguen afectando el campo ( 6–10 ). Gran parte de la confusión en torno al origen del cáncer surge de la ausencia de una teoría unificadora que pueda integrar las diversas observaciones sobre la naturaleza de la enfermedad. Sin una comprensión clara de cómo surge el cáncer, se hace difícil formular una estrategia exitosa para un manejo y prevención efectivos a largo plazo. La incapacidad de definir claramente el origen del cáncer es responsable en gran parte de la incapacidad de reducir significativamente la tasa de mortalidad por la enfermedad ( 2 ). Aunque el metabolismo del cáncer está recibiendo mayor atención, el cáncer generalmente se considera una enfermedad genética ( 10 , 11 ).Esta visión general está ahora bajo una reevaluación seria ( 2 , 12 ). La información en esta revisión proviene en parte de nuestros artículos y tratados anteriores sobre el tema ( 2 , 13-17 ).

Pregunta provocativa: ¿el cáncer surge de mutaciones somáticas?

La mayoría de los que realizan investigaciones académicas sobre el cáncer lo considerarían un tipo de enfermedad genética somática donde el daño al ADN nuclear de una célula subyace a la transformación de una célula normal en una célula de cáncer potencialmente letal ( 7 , 10 , 11 , 18 ). Las anomalías en los oncogenes expresados ​​de forma dominante y en los genes supresores de tumores expresados ​​de forma recesiva han sido el dogma que impulsó el campo durante varias décadas ( 7 , 10 ). El descubrimiento de millones de cambios genéticos en diferentes tipos de cáncer ha llevado a la percepción de que el cáncer no es una sola enfermedad, sino que es una colección de muchas enfermedades diferentes ( 6 , 11 , 19 , 20 ).La consideración del cáncer como un “complejo de enfermedad” en lugar de como una sola enfermedad ha contribuido a la noción de que el manejo de las diversas formas de la enfermedad requerirá terapias farmacológicas individuales o “personalizadas” ( 2 , 21-23 ). Las terapias personalizadas, exclusivas de los defectos genómicos dentro de los tumores individuales, se consideran el futuro de la terapéutica del cáncer ( 2 , 24 ). Esta estrategia terapéutica ciertamente sería lógica si las mutaciones somáticas nucleares detectadas en los tumores fueran los impulsores de la enfermedad. ¿Qué tan seguros estamos de que los tumores surgen de mutaciones somáticas y que algunas de estas mutaciones conducen la enfermedad? Por lo tanto, sería importante revisar el origen de la teoría genética del cáncer.

La teoría génica del cáncer se originó con la sugerencia de Theodor Boveri en 1914 de que el cáncer podría surgir de defectos en la segregación de los cromosomas durante la división celular ( 18 , 25-29 ). Como la inestabilidad cromosómica en forma de aneuploidía (cromosomas adicionales, cromosomas faltantes o cromosomas rotos) está presente en muchos tejidos tumorales ( 21 , 30-32 ), era lógico extender estas observaciones a mutaciones somáticas dentro de genes individuales, incluidos oncogenes y supresores tumorales. genes ( 18 , 33–36 ). La hipótesis de Boveri sobre el papel de los cromosomas en el origen de la malignidad se basó principalmente en sus observaciones del comportamiento cromosómico en nematodos ( Ascaris ) y erizos de mar ( Paracentrotus ) y en su consideración de las observaciones anteriores de von Hansemann sobre el comportamiento cromosómico anormal en los tumores ( 18 , 25 , 29 ). En contraste con la visión de Boveri de la aneuploidía como el origen del cáncer, von Hansemann consideró el comportamiento cromosómico anormal en los tumores como un efecto y no como una causa de la enfermedad ( 25 ). Aunque la hipótesis de Boveri surgió como la base de la teoría del cáncer de mutación somática, parece que nunca experimentó directamente con la enfermedad ( 18 , 25 , 29 ). La razón de la aceptación casi universal de la hipótesis de Boveri sobre el origen del cáncer no está clara, pero podría haberse relacionado con su logro monumental al demostrar que los factores de herencia abstractos de Gregor Mendel residían en los cromosomas ( 29 ). La teoría del cáncer de Boveri también fue consistente con la acumulación gradual de evidencia que muestra que las anormalidades del ADN son abundantes en las células cancerosas.

En su revisión de 2002, Knudson declaró que “se ha acumulado evidencia considerable en apoyo de la hipótesis inicial de Boveri de que el cáncer es una enfermedad genética somática” ( 37 ). Las semillas de la teoría del cáncer de mutación somática podrían haberse sembrado incluso antes del trabajo de von Hansemann y Boveri. Virchow consideró que las células cancerosas surgieron de otras células cancerosas ( 38 ). Robert Wagner proporcionó una buena visión general de los primeros estudios que conducen a la idea de que las mutaciones somáticas dan lugar al cáncer ( 38 ). Gradualmente se hizo evidente que casi todo tipo de defecto genómico se podía encontrar en las células tumorales, independientemente de que las mutaciones estuvieran o no relacionadas con la carcinogénesis ( 10 , 11 , 18 , 26 , 31 ). La teoría actual de la mutación somática involucra un paisaje genómico de complejidad incomprensible que también incluye la misteriosa ‘Materia oscura’ genómica ( 2 , 10 , 11 , 19 ). Aunque existe evidencia masiva que muestra que la inestabilidad genómica está presente hasta cierto punto en todas las células tumorales, no está claro cómo este fenotipo se relaciona con el origen de la enfermedad. Parece que casi todas las células neoplásicas dentro de un tumor humano que surge naturalmente es heterogéneo al contener una arquitectura genética única ( 31 ).

Inconsistencias con un gen nuclear de origen del cáncer

El distinguido genetista británico, CDDarlington ( 39 ), fue uno de los primeros en plantear inquietudes con respecto al origen genético nuclear del cáncer. Basado en varias inconsistencias en la asociación de mutágenos con cáncer, Darlington argumentó persuasivamente que los defectos genómicos nucleares no podrían ser el origen del cáncer. Más bien, estaba convencido de que las células cancerosas surgían de defectos en los elementos citoplasmáticos, a los que se refería como ‘plasmagenes’. Aunque Darlington no caracterizó específicamente la naturaleza del plasmageno, varias características de los plasmagenes sugirieron que eran mitocondrias. Sin embargo, no estaba claro si el daño por radiación a los plasmagenos actuó solo para causar cáncer o también junto con mutaciones en genes nucleares.

Las inconsistencias con respecto a la teoría del cáncer del gen nuclear somático también provienen de experimentos de transferencia nuclear / citoplasmática entre células tumorigénicas y no tumorigénicas.Varios investigadores demostraron que la tumorigenicidad se suprime cuando el citoplasma de las células no tumorigénicas, que contienen mitocondrias normales, se combina con los núcleos de las células tumorales ( 40-44 ). Además, la tumorigenicidad in vivo de múltiples tipos de tumores humanos y animales se suprime cuando el núcleo de la célula tumoral se introduce en el citoplasma de una célula no tumorigénica ( 45-48 ). Los tumores generalmente no se formaron a pesar de la presencia continua de las mutaciones asociadas al tumor. Las mutaciones de genes nucleares documentadas en tumores cerebrales y melanomas de ratones también se detectaron en los tejidos embrionarios normales de los ratones derivados de los núcleos tumorales ( 47 , 48 ). Algunos embriones derivados de núcleos tumorales, que contenían desequilibrios cromosómicos importantes, avanzaron a través del desarrollo temprano formando tejidos de apariencia normal antes de morir. A pesar de la presencia de aneuploidía asociada al tumor y mutaciones somáticas, los tumores no se desarrollaron a partir de estos núcleos derivados del tumor ( 49 ). Boveri también descubrió que los embriones de erizo de mar con desequilibrios cromosómicos se desarrollaron normalmente hasta la gastrulación, pero luego se abortaron ( 25 , 29 ). Hochedlinger y col. ( 48 ) mostraron que los núcleos derivados de las células de melanoma no pudieron dirigir el desarrollo completo del ratón debido presumiblemente a los desequilibrios cromosómicos y las mutaciones irreversibles asociadas al tumor en el núcleo del melanoma. No surgieron tumores en los embriones derivados de los núcleos de melanoma. Estos hallazgos sugieren que los defectos genómicos nucleares en estas células tumorales tienen más que ver con dirigir el desarrollo que con causar tumores.

Los experimentos de transferencia mitocondrial más recientes respaldan los hallazgos generales de los experimentos de transferencia nuclear ( 50 , 51 ). El fenotipo tumorigénico se suprime cuando las mitocondrias normales se transfieren al citoplasma de las células tumorales. Por otro lado, el fenotipo tumorigénico se potencia cuando las mitocondrias tumorales se transfieren a un citoplasma celular normal.Estos hallazgos sugieren además que la tumorigénesis depende más de la función mitocondrial que de los tipos de mutaciones en el núcleo.

En contraste con los efectos supresores de las mitocondrias normales sobre la tumorigenicidad, la tumorigenicidad aumenta cuando los núcleos de las células no tumorigénicas se combinan con el citoplasma de las células tumorales ( 52 , 53 ). Estas observaciones son consistentes con la visión original de Darlington de que las células tumorales surgen de defectos en el citoplasma en lugar de defectos en el núcleo ( 39 ). Wallace y col. ( 53 ) también mostraron que la introducción de mutaciones de ADN mitocondrial en los híbridos no tumorigénicos podría revertir el efecto antitumoral de las mitocondrias normales, lo que lleva a la conclusión de que el cáncer puede definirse mejor como un tipo de enfermedad mitocondrial. Los estudios de transferencia nuclear se resumen en la Figura 1 , destacando el papel de las mitocondrias en la supresión de la tumorigénesis. Estos estudios también plantean preguntas sobre el papel de las mutaciones somáticas como impulsoras de la tumorigénesis. Se necesitarán más estudios para determinar si los tumores surgen de defectos en el genoma nuclear solo o en las mitocondrias solas, o requieren defectos tanto en las mitocondrias como en el genoma nuclear. Dichos estudios proporcionarán evidencia a favor o en contra de la hipótesis del generador de genes nucleares del inicio del cáncer.

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Papel del núcleo y las mitocondrias en el origen de los tumores. Esta imagen resume la evidencia experimental que apoya un papel dominante de las mitocondrias en el origen de la tumorigénesis como se describió anteriormente ( 49 ). Las células normales se representan en verde con morfología mitocondrial y nuclear indicativa de respiración normal y expresión de genes nucleares, respectivamente. Las células tumorales se representan en rojo con una morfología anormal mitocondrial y nuclear indicativa de respiración anormal e inestabilidad genómica. (1) Las células normales engendran células normales. (2) Las células tumorales engendran células tumorales. (3) La administración de un núcleo de células tumorales en un citoplasma de células normales engendra células normales a pesar de la persistencia de anomalías genómicas asociadas a tumores. (4) El suministro de un núcleo celular normal a un citoplasma de células tumorales engendra células tumorales o células muertas pero no células normales. Los resultados sugieren que los tumores no surgen solo de defectos genómicos nucleares y que las mitocondrias normales pueden suprimir la tumorigénesis. Diagrama original de Jeffrey Ling y Thomas N. Seyfried, con permiso.

Insuficiencia respiratoria como el origen del cáncer y el ‘efecto Warburg’

Otto Warburg ( 54 , 55 ) propuso por primera vez que todos los cánceres se originan en la respiración celular disfuncional. Warburg declaró:

Así como hay muchas causas remotas de peste, calor, insectos, ratas, pero solo una causa común, el bacilo de la peste, hay muchas causas remotas de alquitrán de cáncer, rayos, arsénico, presión, uretano, pero solo hay Una causa común en la que se fusionan todas las otras causas de cáncer, la lesión irreversible de la respiración.

Los puntos clave de la teoría de Warburg son: (i) la respiración insuficiente inicia la tumorigénesis y finalmente el cáncer, (ii) la energía a través de la glucólisis compensa gradualmente la energía insuficiente a través de la respiración, (iii) las células cancerosas continúan fermentando lactato en presencia de oxígeno y (iv) la insuficiencia respiratoria eventualmente se vuelve irreversible ( 54-58 ). Efraim Racker ( 59 ) fue el primero en describir el aumento de la glucólisis aeróbica visto en las células cancerosas como el “efecto Warburg”. Warburg, sin embargo, se refirió al fenómeno en las células cancerosas como “fermentación aeróbica” para resaltar la producción anormal de lactato en presencia de oxígeno ( 54-58 ).Como la producción de lactato es ampliamente reconocida como un indicador de insuficiencia respiratoria en los sistemas biológicos ( 60 ), Warburg también vio la producción aeróbica de lactato en las células tumorales como un indicador de insuficiencia respiratoria.

Una deficiencia en la energía de fosforilación oxidativa (OxPhos) es responsable de la producción de lactato en la mayoría de los casos ( 61 , 62 ). Por ejemplo, las células musculares aumentan significativamente su tasa metabólica durante el ejercicio intenso y, como resultado, el oxígeno se vuelve limitante. La deficiencia de oxígeno provoca una falta de energía a través de OxPhos, lo que provoca la producción de lactato en un esfuerzo por proporcionar energía compensatoria de la fermentación (energía glucolítica) ( 60 ). Un argumento contradictorio sería que OxPhos no es insuficiente durante el ejercicio intenso y que la fermentación aeróbica es necesaria para proporcionar más energía y metabolitos de crecimiento en respuesta a la mayor demanda de trabajo. Esto sería similar a la sugerencia de Weinhouse y otros para el aumento de la glucólisis aeróbica en las células tumorales ( 63 , 64 ). De hecho, Kopennol et al. ( 64 ) sugieren que el aumento de la producción de lactato en las células tumorales surge del daño a la regulación de la glucólisis y no a una respiración insuficiente. Sin embargo, el argumento en competencia es inconsistente con la observación de que el lactato producido por las células musculares durante el ejercicio intenso cae significativamente después de que se restaura el oxígeno en el tejido muscular. Esto indicaría que el lactato se produjo principalmente porque el O 2 no estaba disponible para OxPhos robusto ( 65 ). Además, la privación de oxígeno o la hipoxia hace que todas las células de mamífero cultivadas conocidas aumenten la producción de lactato ( 66-68 ). También se observa un aumento de lactato en células adecuadamente oxigenadas cuando la respiración es inhibida por venenos respiratorios o mutaciones nulas en enzimas respiratorias clave ( 69-71 ). Por lo tanto, está claro a partir de los principios bioenergéticos establecidos que el exceso de lactato producido por la mayoría de las células de mamíferos es necesario para mantener la energía de fermentación para compensar la energía insuficiente de la respiración. Es nuestra opinión que las células tumorales no son una excepción a este principio general y que su producción de lactato resulta en parte de una actividad respiratoria insuficiente. Se espera que sea necesaria una regulación al alza de los genes glucolíticos para facilitar la producción de energía compensatoria a través de la glucólisis cuando la respiración celular es deficiente durante períodos prolongados ( 56 ). La reducción de piruvato a lactato es necesaria para mejorar la vía glucolítica cuando la respiración se vuelve insuficiente.

Es importante reconocer que el piruvato se produce a través de la glucólisis aeróbica en la mayoría de las células normales del cuerpo que usan glucosa para obtener energía. La reducción de piruvato a lactato distingue las células tumorales de la mayoría de las células normales, que oxidan por completo el piruvato a CO2 y agua para la producción de trifosfato de adenosina (ATP) a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la cadena de transporte de electrones ( 56 ). La glucólisis aeróbica con producción de lactato puede ocurrir en la retina normal, aunque se produce más ATP a través de la respiración que a través de la glucólisis, como es el caso en la mayoría de los tejidos que respiran ( 72 ). Por otro lado, la glucólisis aeróbica mejorada sin una producción significativa de lactato o energía a través de la fermentación puede ocurrir en los tejidos cardíacos y cerebrales normales en condiciones de mayor actividad ( 73-75 ). El ligero aumento transitorio en la producción de lactato en estas condiciones no está asociado con un aumento significativo en la producción total de energía. Como la glucólisis aeróbica mejorada no produce lactato significativo en células normales en condiciones bien oxigenadas, un fenotipo de glucólisis aeróbica mejorada, por lo tanto, no es sinónimo de efecto Warburg.

El lactato se producirá en tejidos normales en condiciones de bajo oxígeno. Las células tumorales también producen lactato bajo hipoxia a través de la glucólisis anaeróbica. Aunque muchos investigadores del metabolismo de la energía de las células tumorales usan el término ‘glucólisis aeróbica’ para referirse al efecto Warburg, consideramos que el término ‘fermentación aeróbica’ es una descripción más precisa del efecto Warburg ya que la glucólisis aeróbica ocurre en la mayoría de las células normales del cuerpo. . Una cuestión clave es si el lactato producido en las células tumorales en condiciones aeróbicas resulta de una respiración insuficiente como propuso Warburg o se debe a algún otro fenómeno. El origen del efecto Warburg es un tema de controversia que persiste hoy a pesar de los datos de Warburg que muestran que surgió de una respiración insuficiente.

Según Warburg y Burk, la insuficiencia respiratoria junto con la producción de lactato son las características clave del metabolismo energético de las células tumorales ( 55 , 57 , 76 , 77 ). Sin embargo, la insuficiencia respiratoria como origen de la tumorigénesis se ha mantenido controvertida debido a las observaciones de altas tasas de consumo de oxígeno en muchas células tumorales ( 63 , 64 , 78-82 ). En general, se supone que la tasa de consumo de oxígeno es un buen indicador de la respiración celular y OxPhos. Aunque la baja tasa de consumo de oxígeno observada junto con la alta producción de lactato puede ser indicativa de respiración insuficiente, el consumo elevado de oxígeno puede no ser indicativo de respiración suficiente, especialmente si también se produce lactato. Ahora se reconoce a partir de numerosos estudios que las tasas de consumo de oxígeno no siempre están vinculadas a una fosforilación oxidativa normalmente acoplada ( 83-86 ). Puede ser difícil determinar el grado en que la producción mitocondrial de ATP surge de la respiración acoplada o de la fosforilación a nivel de sustrato del ciclo TCA ( 87-90 ). El origen de la producción mitocondrial de ATP en las células tumorales requiere una mayor aclaración a la luz de estos problemas.

La estructura mitocondrial está íntimamente conectada a la función mitocondrial. Este hecho no puede exagerarse. Hemos revisado evidencia sustancial de anormalidades morfológicas, proteómicas y lipidómicas en las mitocondrias de numerosos tipos de células cancerosas ( 17 , 85 , 91 ). Las células tumorales pueden tener anormalidades tanto en el contenido como en la composición de sus mitocondrias.El trabajo de Arismendi-Morillo y Oudard et al. mostró que la ultraestructura de las mitocondrias de tejido tumoral difiere notablemente de la ultraestructura de las mitocondrias de tejido normal ( 17 , 92-94 ). A diferencia de las mitocondrias normales, que contienen numerosas crestas, las mitocondrias de las muestras de tejido tumoral mostraron hinchazón con cristólisis parcial o total ( Figura 2 ). Las cristae contienen las proteínas de los complejos respiratorios y juegan un papel estructural esencial para facilitar la producción de energía a través de OxPhos ( 95 ). Los defectos estructurales en las mitocondrias de glioma humano también son consistentes con defectos bioquímicos lipídicos en gliomas murinos ( 96 , 97 ).

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Ultraestructura típica de una mitocondria normal y una mitocondria de un glioblastoma humano. Las mitocondrias normales contienen cristales elaborados, que son extensiones de la membrana interna y contienen los complejos de proteínas de la cadena de transporte de electrones necesarios para producir ATP a través de OxPhos. La mitocondria del glioblastoma (m) se agranda y muestra una descomposición casi total de las crestas (cristólisis) y una matriz de electrones. La ausencia de crestas en las mitocondrias de glioblastoma indica que OxPhos sería deficiente. La flecha indica un pliegue de la membrana interna. Barra: 0,33 μm. Método de tinción: acetato de uranilo / citrato de plomo. La mitocondria multiforme del glioblastoma se reimprimió con permiso del Journal of Electron Microscopy ( 94 ). El diagrama normal de mitocondrias fue de http://academic.brooklyn.cuny.edu/biology/bio4fv/page/mito.htm .

Estudios micrográficos electrónicos más recientes de Elliott et al. demostró que la ultraestructura de las mitocondrias era anormal en algún grado en 778 pacientes con cáncer de mama ( 51 ). Sorprendentemente, las mitocondrias se redujeron severamente en número o fueron indetectables en el tejido tumoral de más del 80% de los pacientes. Estos hallazgos junto con la evidencia de la revisión de Pedersen ( 67 ) apoyarían la hipótesis central de Warburg de que la respiración es insuficiente en las células tumorales. Es obvio que la función mitocondrial o la suficiencia de OxPhos no puede ser normal en las células tumorales que contienen pocas o ninguna mitocondrias. La glucólisis y la fermentación de lactato tendrían que regularse en estas células tumorales para compensar la ausencia de OxPhos. Además, el grado de malignidad en estos tumores de mama se correlacionó directamente con el grado de anormalidad estructural mitocondrial ( 51 ). La alta actividad glucolítica y la producción de lactato observadas en la mayoría de los tumores malignos también se relacionaron con las anomalías estructurales mitocondriales observadas en los tumores ( 91 , 98-102 ). A diferencia de las mitocondrias heredadas, donde la glucólisis podría no compensar completamente la falla de energía mitocondrial, la energía de fermentación parece capaz de compensar completamente la insuficiencia respiratoria en las células tumorales ( 18 , 103 ). Se necesitarán más estudios para distinguir las diferencias en el metabolismo de la energía glucolítica y respiratoria en las células tumorales y en las células con mitocondrias ( 18 ).

Pedersen ( 67 ) presentó evidencia masiva que muestra que las mitocondrias en las células tumorales son anormales en comparación con las mitocondrias de las células normales. Su revisión proporciona una discusión exhaustiva de la bioenergética mitocondrial y la disfunción en las células cancerosas. Se demostró claramente que las mitocondrias de las células cancerosas contienen numerosas anormalidades cualitativas y cuantitativas en comparación con las mitocondrias de las células de control específicas del tejido. Aquí se resumen algunas de las conclusiones de la revisión de Pedersen. (i) Las mitocondrias tumorales son anormales en la morfología y la ultraestructura y responden de manera diferente a los cambios en los medios de crecimiento que las mitocondrias de las células normales. (ii) La composición de proteínas y lípidos de las mitocondrias tumorales es marcadamente diferente de la de las mitocondrias normales. (iii) La fuga de protones y el desacoplamiento es mayor en las mitocondrias tumorales que en las mitocondrias normales. (iv) La regulación del calcio se ve afectada en las mitocondrias tumorales. (v) Los sistemas de transporte de membrana aniónica son anormales o desregulados en la mitocondria de muchos tumores. (vi) Los sistemas de lanzadera defectuosos no son responsables de la fermentación elevada de glucosa en las células tumorales. (vii) El piruvato no se oxida efectivamente en las mitocondrias tumorales.(viii) Las mitocondrias tumorales contienen una hexoquinasa fetal similar a la superficie. (ix) Una deficiencia en algún aspecto de la respiración puede explicar la producción excesiva de ácido láctico en las células tumorales. Claramente, existe evidencia sustancial que muestra que la estructura mitocondrial, la función y la capacidad respiratoria es defectuosa en algún grado en todos los tipos de células tumorales.Esta información debe abordarse en las discusiones sobre el metabolismo energético de las células tumorales.

Además de un defecto generalizado a nivel de la cadena de transporte de electrones mitocondriales en la mayoría de las células tumorales, existen muchas otras anomalías mitocondriales que disminuirían la función respiratoria ( 104 , 105 ). Curiosamente, Warburg nunca declaró que un defecto generalizado en el transporte de electrones fuera responsable del origen del cáncer a pesar de las sugerencias de otros ( 106 , 107 ). Por el contrario, Warburg declaró que la respiración insuficiente era responsable de la fermentación aeróbica y el origen del cáncer ( 54 , 55 , 57 , 58 , 82 ). Sabemos por el trabajo de numerosos investigadores que el transporte de electrones puede no estar acoplado a la síntesis de ATP en las células cancerosas ( 91 , 104 ). Cualquier defecto mitocondrial que desacople el transporte de electrones de OxPhos podría reducir la suficiencia respiratoria y contribuir así a la formación de lactato o al efecto de Warburg.

Influencia del ambiente de crecimiento no natural en el metabolismo de la energía celular

Gran parte de la evidencia que argumenta en contra de la teoría central de Warburg de que la insuficiencia respiratoria es el origen de la fermentación aeróbica observada en las células cancerosas (efecto Warburg) se derivó de investigaciones de células tumorales cultivadas in vitro ( 64 , 78 , 79 , 108–110 ). A diferencia de los defectos estructurales, el número reducido o la ausencia de mitocondrias observadas en tejidos cancerosos humanos, tales anormalidades mitocondriales generalmente no se ven en muchas células tumorales humanas y animales cuando crecen en el ambiente in vitro . Es interesante que la tasa de consumo de oxígeno puede ser similar o incluso mayor en las células tumorales cultivadas que en las células no tumorigénicas ( 83 , 86 , 111 ). La presencia de mitocondrias y las tasas robustas de consumo de oxígeno en las células tumorales cultivadas in vitro sugirieron a algunos que las mitocondrias son normales en las células tumorales y que la teoría central de Warburg era incorrecta ( 64 , 81 , 109 ). Sin embargo, como se mencionó anteriormente, la tasa de consumo de oxígeno no siempre es un indicador de respiración acoplada. Algunas células tumorales consumen oxígeno mientras importan e hidrolizan el ATP derivado de la glucolítica a través del transportador de nucleótidos de adenina mitocondrial 2 para mantener el gradiente motriz de protones ( 112 ). También demostramos que el crecimiento de células tumorigénicas y no tumorigénicas en medios de cultivo celular típicos cambia el contenido y la composición de ácidos grasos de los lípidos, especialmente la cardiolipina, el fosfolípido característico de la membrana mitocondrial interna que regula OxPhos ( 96 ). Aún no se han descrito células tumorales con un contenido y composición normales de cardiolipina ( 97 , 113 , 114 ). Las células no pueden respirar eficazmente si el contenido o la composición de su cardiolipina es anormal ( 97 , 115 , 116 ). Este punto no puede enfatizarse demasiado.

No está claro por qué las mitocondrias pueden parecer funcionalmente normales en muchos tipos de células tumorales cultivadas, pero parecen estructuralmente anormales cuando se evalúan en las células tumorales de muchos cánceres malignos primarios. Las líneas celulares cultivadas generalmente se derivan de una sola célula o unas pocas células de un tumor heterogéneo. ¿Es posible que solo esas células tumorales con algún nivel de función mitocondrial sean capaces de crecer in vitro? Además, el entorno in vitro obliga a muchas células a un estado de fermentación aeróbica, sean o no tumorigénicas. Demostramos que el ambiente de cultivo típico produce cardiolipina inmadura en células gliales no tumorigénicas, lo que reduce la actividad de los complejos mitocondriales de la cadena respiratoria ( 96 ). Se necesitan más estudios sobre la estructura y función de las mitocondrias en el tejido tumoral y sus líneas celulares derivadas.

La producción de lactato debe ser mínima en células adecuadamente oxigenadas que tengan la capacidad de respirar normalmente. Sin embargo, a menudo se observa una producción significativa de lactato en células proliferativas no tumorigénicas cultivadas en cultivos bien oxigenados ( 96 , 103 , 117 ). No es probable que la alta fermentación aeróbica observada en las células normales cultivadas en cultivo se deba a la glucólisis desregulada, como se sugiere para las células tumorales ( 64 ). La glucólisis mejorada en las células tumorales no puede considerarse solo como desregulada, sino que también puede considerarse necesaria para compensar la insuficiencia respiratoria.

Algunos investigadores consideran que la producción de lactato es necesaria para la proliferación celular normal ( 118 , 119 ). Es importante tener en cuenta las diferencias en los requisitos metabólicos de las células tumorigénicas y no tumorigénicas cuando se cultivan en entornos in vivo e in vitro ( 117 , 120 ). A diferencia de lo que se ve en las células cultivadas, no se observa producción de lactato en el corión embrionario de rápido crecimiento en condiciones aeróbicas ( 57 ). Además, la producción de lactato es mínima en los hepatocitos de rápido crecimiento durante la regeneración del hígado ( 121 , 122 ). En cambio, las células hepáticas en regeneración usan ácidos grasos en lugar de glucosa para alimentar la proliferación. El metabolismo de los ácidos grasos produce principalmente agua y CO 2 , pero no lactato. A diferencia de los hepatomas, que tienen una composición anormal de cardiolipina, el contenido y la composición de cardiolipina son similares en las células hepáticas en reposo y en las células hepáticas en proliferación durante la regeneración ( 123 , 124 ). Estos hallazgos sugieren que la respiración puede ocurrir normalmente en células hepáticas que proliferan rápidamente durante la regeneración hepática.Visto en conjunto, estos hallazgos indican que la producción de lactato no es necesaria para la rápida proliferación celular in vivo . Las células tumorales son una excepción a este respecto, ya que la producción de lactato en estas células surge como consecuencia de una respiración anormal, que puede estar relacionada con los defectos estructurales observados en las mitocondrias del tejido tumoral o con un número reducido de mitocondrias. Si la producción de lactato no es necesaria para el rápido crecimiento celular, ¿por qué se producen cantidades significativas de lactato en muchos tipos de células tumorigénicas y no tumorigénicas de crecimiento rápido cuando se cultivan en cultivo?

El ‘efecto Crabtree’ puede confundir la interpretación del metabolismo energético en las células cultivadas.El efecto Crabtree implica una supresión de la respiración inducida por glucosa que conduce a la producción de lactato, ya sea que las mitocondrias estén dañadas o no ( 96 , 120 , 125 , 126 ). El efecto Crabtree difiere del efecto Warburg, que implica la producción de lactato derivada de una respiración insuficiente. En otras palabras, el lactato aeróbico producido bajo el efecto Crabtree surge de una respiración suprimida en lugar de una respiración insuficiente como ocurre en el efecto Warburg. Sin embargo, puede ser difícil determinar con certeza si la fermentación aeróbica (glucólisis aeróbica) observada en células cultivadas surge de un efecto Crabtree, un efecto Warburg o alguna combinación de estos efectos ( 126-128 ). Consideramos el efecto Crabtree como un artefacto del entorno in vitro que hace que algunas células de mamífero no tumorigénicas fermenten lactato incluso en presencia de oxígeno. Por lo tanto, sería importante para los investigadores excluir la influencia de un efecto Crabtree en la evaluación de las mediciones de energía en células cultivadas. Aunque un efecto Crabtree podría suprimir OxPhos, el ciclo TCA debería permanecer funcional y producir ATP a través de la fosforilación a nivel de sustrato ( 87-90 ). Bajo ciertas condiciones (hipoxia), el ciclo de TCA tumoral puede funcionar tanto en dirección hacia adelante como hacia atrás (reductora) ( 129 , 130 ). Aunque algunas células tumorales pueden tener un ciclo de TCA funcional vinculado a una respiración insuficiente, es poco probable que se produzca una respiración suficiente sin un ciclo de TCA funcional. El respaldo a esto proviene de los hallazgos de que algunos cánceres raros pueden surgir de mutaciones hereditarias en las enzimas TCA, por ejemplo, fumarato hidratasa y succinato deshidrogenasa, que impiden el ciclo de TCA ( 131 , 132 ). Según los datos presentados durante muchos años por numerosos investigadores, consideramos que OxPhos es universalmente insuficiente hasta cierto punto en todas las células tumorales. Sin embargo, el efecto Crabtree y las condiciones antinaturales del ambiente in vitro pueden oscurecer esta insuficiencia. Aunque la insuficiencia respiratoria podría ser más profunda en algunas células tumorales que en otras, la mayoría, si no todas, las células tumorales expresarán algún grado de insuficiencia OxPhos en comparación con los controles adecuados para especies, edad y tipo de tejido.

Además de la influencia confusa del entorno in vitro sobre el metabolismo energético, se pueden obtener anormalidades y desinformación cuando las células tumorales humanas se cultivan en hospedadores no singénicos ( 133 ). Esto es especialmente relevante con respecto a los modelos de xenoinjerto de ratón, incluidos los “xenoinjertos derivados del paciente”. Descubrimos que las células de cáncer de cerebro humano U87MG expresan carbohidratos de ratón en su superficie cuando crecen como un xenoinjerto en ratones inmunodeficientes ( 134 ). Más del 65% de la composición de ácido siálico en las células tumorales U87MG consistía en el azúcar de nueve carbonos, ácido N- glicolilneuramínico. Sin embargo, los humanos no pueden sintetizar ácido N- glicolilneuramínico debido a una mutación en el gen que codifica una enzima hidroxilasa de mamífero común ( 134 , 135 ). La mutación hidroxilasa ocurrió en el genoma humano en algún momento después de nuestra división evolutiva con los grandes simios ( 135 ). La adquisición de carbohidratos y lípidos murinos probablemente ocurrirá en cualquier célula tumoral humana que crezca en el cuerpo de un ratón o rata. El ácido N -glicolilneuramínico altera las características de las células madre embrionarias humanas cuando se cultivan en células alimentadoras no humanas ( 136 ). La influencia del huésped murino en la expresión génica en células tumorales humanas es una variable de confusión que puede crear dificultades para la interpretación de datos en células tumorales. Pocos investigadores abordan estos temas.

La expresión de carbohidratos y lípidos de ratón en células tumorales humanas cuando crecen como xenoinjertos puede alterar los patrones de expresión génica y el comportamiento de crecimiento de las células tumorales, alterando así su respuesta a los cambios en el microambiente. Puede ser razonable ver los modelos de tumor de xenoinjerto humano como un tipo de centauro humano-ratón ( 133 ). Además, la tasa metabólica basal del ratón es de 7 a 8 veces mayor que la de los humanos ( 137 , 138 ). La tasa metabólica basal es la energía necesaria para el mantenimiento de todos los procesos fisiológicos en reposo. Se presta poca atención a las diferencias en la tasa metabólica cuando se compara el metabolismo entre tumores humanos y animales ( 117 ). La diferencia en la tasa metabólica podría hacer que las células tumorales humanas crezcan lentamente o no se produzcan en absoluto en los xenoinjertos debido a la competencia por los metabolitos energéticos con las células estromales del ratón que tienen una tasa metabólica más alta que las células tumorales humanas. Esto podría explicar en parte la baja incidencia de metástasis sistémica observada en modelos de xenoinjerto implantados con células tumorales tomadas de metástasis humanas. Los tumores sólidos que no hacen metástasis o no son invasivos generalmente se consideran benignos ( 4 ). Se necesitarán más estudios para determinar si las células tumorales humanas que se seleccionan para crecer en el ratón tienen una tasa metabólica más similar a la del ratón que a la del humano.

Muchas células o tejidos tumorales humanos se cultivan en ratones que son diabéticos no obesos y que tienen una inmunodeficiencia inmunitaria prácticamente no comprometida ( NOD-SCID ) ( 139 ). Estos ratones no solo tienen un sistema inmunitario innato y / o adaptativo comprometido, sino que también expresan características de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 ( 140 ). Esta no es una situación habitual para la mayoría de los pacientes con cáncer. A pesar de un éxito limitado, es ingenuo suponer que el comportamiento de crecimiento y la respuesta a las terapias de tumores humanos cultivados como xenoinjertos serían similares a la situación en el huésped natural. La evaluación de los medicamentos contra el cáncer contra las células tumorales cultivadas en entornos no naturales, junto con el malentendido sobre el origen del cáncer, es responsable en gran parte del fracaso generalizado en el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer ( 133 ). El uso de modelos de tumor de ratón singénico será más representativo del estado fisiológico natural en humanos que los modelos de xenoinjerto.

Conectando los enlaces de la insuficiencia respiratoria al origen del cáncer

La figura 3 muestra la ruta de la fisiología celular normal al comportamiento maligno, donde se expresan todas las características principales del cáncer. Cualquier condición inespecífica que dañe la capacidad respiratoria de una célula pero que no sea lo suficientemente grave como para matarla puede potencialmente iniciar el camino hacia un cáncer maligno. La capacidad respiratoria reducida podría surgir del daño a cualquier proteína mitocondrial, lípido o ADNmt. Algunas de las muchas condiciones inespecíficas que pueden disminuir la capacidad respiratoria de una célula, iniciando la carcinogénesis, incluyen inflamación, carcinógenos, radiación (ionizante o ultravioleta), hipoxia intermitente, mutaciones raras de la línea germinal, infecciones virales y edad. La evidencia que respalda esta afirmación también aborda la ‘paradoja oncogénica’ de Szent Giorgy, como se describió en un tratado reciente sobre el tema ( 141 ). La paradoja aborda la dificultad de saber cómo una gran cantidad de agentes cancerígenos dispares podrían producir cáncer a través de un mecanismo común. Algunas de las mutaciones raras de la línea germinal que aumentan el riesgo de cáncer a través de un efecto sobre la respiración celular incluyen p53 , BRACA1 , RB y xeroderma pigmentoso ( 18 ). Los virus que causan cáncer pueden estar relacionados con la disfunción mitocondrial ( 18 ). Si el daño respiratorio es agudo, la célula morirá. Por otro lado, si el daño es leve y prolongado, la célula elevará la fermentación de lactato o de aminoácidos para compensar la insuficiencia de OxPhos. La evidencia reciente también muestra que la disfunción mitocondrial es el evento inicial en el camino hacia la tumorigénesis inducida por el oncogén Ras mutado y está estrechamente relacionado con la acción del oncogén BRAF ( 83 , 142 , 143 ). Las células entrarán en su estado de proliferación predeterminado después de la pérdida del control respiratorio ( 9 , 141 ). Varias características distintivas del cáncer se pueden vincular a la transición de la inactividad a la proliferación ( Figura 3 ). La proliferación desenfrenada está vinculada a la fermentación, que fue la forma dominante del metabolismo energético durante el período α deficiente de oxígeno de la historia de la Tierra ( 144 ). La insuficiencia de OxPhos en los híbridos de fusión entre las células inmunes (en su mayoría macrófagos) y las células madre cancerosas puede ser la base de la capacidad de las células tumorales para intravasando la circulación localmente y extravasando la circulación en sitios distantes ( 145 , 146 ). Como los macrófagos ya son mesenquimatosos y naturalmente capaces de dispersión de tejido sistémico, no es necesario explicar el fenómeno de la metástasis en términos de transiciones epiteliales a mesenquimatosas y mesenquimales complicadas ligadas a genes. En nuestra opinión, la metástasis surgiría de la desregulación de las funciones normales de los macrófagos en los híbridos de fusión, incluida la intravasación y la extravasación ( 146–148 ). Todas las características principales del cáncer, incluida la inestabilidad genómica, pueden estar relacionadas directa o indirectamente con la disfunción respiratoria y la fermentación compensatoria de la célula tumoral.

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Disfunción respiratoria mitocondrial como origen del cáncer. El cáncer puede surgir de cualquier número de eventos inespecíficos que dañan la capacidad respiratoria de las células con el tiempo. El camino hacia la carcinogénesis ocurrirá solo en aquellas células capaces de mejorar la producción de energía a través de la fermentación (fosforilación a nivel de sustrato, SLP). A pesar del cambio de la respiración a SLP, el ΔG ′ de la hidrólisis de ATP permanece bastante constante a aproximadamente -56 kJ, lo que indica que la energía de SLP compensa la energía reducida de OxPhos. La respuesta al estrés mitocondrial o la señalización retrógrada iniciarán la regulación positiva del oncogén y la inactivación del gen supresor tumoral que son necesarias para mantener la viabilidad de las células cancerosas incipientes cuando la respiración se vuelve incapaz de mantener la homeostasis energética. La inestabilidad genómica surgirá como una consecuencia secundaria del estrés mitocondrial prolongado por alteraciones en el microambiente intracelular y extracelular. La metástasis surge del daño respiratorio en células de origen mieloide / macrófago ( 146 ). El grado de malignidad está directamente relacionado con la transición energética de OxPhos a SLP. Este escenario vincula todas las características principales del cáncer con una disfunción respiratoria extracromosómica ( 141 ). La T significa un umbral arbitrario cuando el cambio de OxPhos a SLP puede ser irreversible. Reimpreso con modificaciones de ( 17 ).

¿Las mutaciones en los genes P53 y Ras son causas primarias o secundarias de cáncer?

Aunque la línea germinal o las mutaciones somáticas en el gen supresor de tumores P53 y las mutaciones somáticas, el oncogén Ras se produce con frecuencia en muchas células tumorales y cánceres ( 149 , 150 ), no está claro si estos genes o sus productos son causas primarias o secundarias de cáncer. Hwang y col.mostró que p53 regula la respiración mitocondrial a través de su gen diana transcripcional Síntesis de citocromo c oxidasa 2 ( SCO2 ) ( 151-153 ). En estos estudios, el efecto Warburg se relacionó directamente con la respiración deteriorada. Singh y col. demostró que el metabolismo de la energía mitocondrial está alterado en las células cancerosas humanas que contienen defectos en p53 ( 154 ). Huang y col.Recientemente demostró que la mutación K-Ras G12V común causa un cambio metabólico de OxPhos a glucólisis (efecto Warburg) debido a la disfunción mitocondrial ( Figura 4 ). Lee y col. mostraron que la transfección de células diploides humanas con Ras V12 aumentó significativamente las especies dañinas de oxígeno en las mitocondrias ( 155 ), mientras que Weinberg et al. ( 156 ) mostraron que la generación de especies de oxígeno reactivo mitocondrial (ROS) y el daño al complejo III era esencial para la proliferación celular y la tumorigénesis inducida por K-Ras. Además, Yang et al. ( 157 ) mostraron que la transformación H-Ras de fibroblastos de ratón dañó la respiración, forzando a las células a un metabolismo glucolítico. Esto es notable ya que se ha propuesto que el RAS activado induzca la actividad de MYC y mejore los niveles no hipóxicos de HIF-1α ( 64 ). Como MYC y HIF-1 impulsan la glucólisis, su regulación positiva sería necesaria para prevenir la senescencia después de la insuficiencia respiratoria ( 18, 158 ). Como la activación constitutiva de Ras es incompatible con el desarrollo prenatal, una alteración del metabolismo de la energía mitocondrial podría ser la base de la formación de tumores en ratones clonados a partir de núcleos de melanoma después de la expresión accidental del oncogén Ras ( 48 ). Visto colectivamente, estas y otras observaciones son consistentes con la teoría de Warburg y sugieren que las mutaciones en los genes P53 y Ras inician el cáncer a través de sus efectos adversos sobre la función respiratoria. Depende de cada investigador determinar si consideran estas mutaciones como causas primarias o secundarias de cáncer de acuerdo con la teoría central de Warburg ( 55 , 57 , 58 ). Es nuestra opinión que todos los caminos hacia el origen y la progresión del cáncer pasan a través de las mitocondrias ( Figura 3 ).

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Cronología de eventos después de la expresión de K-Ras . El eje de tiempo representa los diversos eventos después de la estimulación de la expresión del gen K-RAS . Los hallazgos de Huang et al. indican que se observan cambios relacionados con las mitocondrias en el momento del aumento de la proteína K-Ras ( 142 ). Esto es seguido por otros cambios, como la alteración del metabolismo celular. Las mutaciones genéticas se formarían como un epifenómeno aguas abajo del metabolismo alterado. La transformación maligna, documentada por la actividad formadora de colonias de las células y su propensión a formar tumores, se produce mucho más tarde.Según estos hallazgos, el efecto Warburg (fermentación aeróbica) surge como consecuencia de una lesión respiratoria inducida por K-RAS . Esta línea de tiempo está en general de acuerdo con la teoría central de Warburg y con otros hallazgos similares de que la alteración respiratoria es un evento inicial en la tumorigénesis inducida por K-RAS ( 237-239 ). La línea de tiempo será muy prolongada in vivo como se muestra en Roskelley et al. ( 240) experimentos. Reimpreso de Neuzil et al. ( 143 ) con permiso.

¿Pueden surgir mutaciones somáticas tumorales como un epifenómeno aguas abajo del metabolismo energético anormal?

¿Cómo podría la insuficiencia respiratoria prolongada causar mutaciones somáticas y la inestabilidad genómica nuclear que se observa en las células tumorales? La integridad del genoma nuclear depende en gran medida de la eficiencia de la función respiratoria mitocondrial ( 159 ). La evidencia indica que una respuesta retrógrada persistente o una respuesta de estrés mitocondrial conduce a anormalidades en los mecanismos de reparación del ADN y a la regulación positiva de las vías de fermentación ( 50 , 160-164 ).La regulación positiva de los oncogenes se vuelve esencial para aumentar el metabolismo de la glucosa y la glutamina después de la insuficiencia respiratoria ( 83 , 165 ). Los productos de desecho metabólico de la fermentación pueden desestabilizar el campo morfogenético del microambiente tumoral, contribuyendo así a la inflamación, la angiogénesis y la progresión ( 166-168 ). La función mitocondrial normal es necesaria para mantener la homeostasis del calcio intracelular, que se requiere para la integridad cromosómica y la fidelidad de la división celular. La aneuploidía puede surgir durante la división celular por anormalidades en la homeostasis del calcio ( 159 ). En esta imagen general, el paisaje genómico anormal visto en las células tumorales se considera un epifenómeno aguas abajo de la respiración disfuncional y la fermentación prolongada impulsada por el oncogén. En otras palabras, las mutaciones somáticas surgen como efectos más que como causas de tumorigénesis. Los experimentos de transferencia nuclear respaldan esta opinión ( Figura 1 ). A la luz de esta perspectiva, sería importante para quienes trabajan en el campo de la genómica del cáncer justificar la lógica de su enfoque experimental del problema del cáncer ( 169 , 170).

La progresión del cáncer es más consistente con la evolución lamarckiana que darwiniana

Cuando se ve como una enfermedad metabólica mitocondrial, la progresión del cáncer está más en línea con la teoría evolutiva de Lamarck que con la teoría de Darwin ( 20 ). Muchos investigadores en el campo del cáncer han intentado vincular la teoría darwiniana de la evolución con el fenómeno de progresión tumoral ( 171-174 ). El intento de vincular la progresión del cáncer con la evolución darwiniana se basa en gran medida en la opinión de que las mutaciones somáticas nucleares son los impulsores de la enfermedad.Según la teoría de Lamarck, es el ambiente el que produce cambios en las estructuras biológicas ( 175 ).Mediante la adaptación y el uso diferencial, estos cambios conducen a modificaciones en las estructuras.Las modificaciones de las estructuras se pasarían a las sucesivas generaciones como rasgos adquiridos. La síntesis evolutiva de Lamarck se basó en su creencia de que el grado de uso o desuso de las estructuras biológicas moldeó la evolución junto con la herencia de la adaptabilidad adquirida. Las ideas de Lamarck también podrían acomodar un papel dominante para la epigenética y la transferencia horizontal de genes como factores que podrían facilitar la progresión tumoral ( 176 , 177 ). Además de los eventos epigenéticos nucleares que involucran acetilación y fosforilaciones, las mitocondrias también se reconocen como un poderoso sistema epigenético extra nuclear ( 159 , 178-180 ). Otros fenómenos epigenéticos como la infección por citomegalovirus, la fusión celular y la transferencia horizontal de genes también pueden contribuir a la progresión del cáncer y la metástasis ( 147 , 159 , 181-184 ).

Teniendo en cuenta el comportamiento dinámico de las mitocondrias que implican fusiones y fisiones regulares, las anomalías en la estructura mitocondrial pueden diseminarse rápidamente a través de la red mitocondrial celular y transmitirse somáticamente a las células hijas, a través de la herencia citoplasmática ( 17 , 185 ). La capacidad para la función respiratoria mitocondrial disminuye progresivamente con cada división celular a medida que aumenta la adaptabilidad a la fosforilación a nivel de sustrato ( Figura 3 ). La progresión somática del cáncer, por lo tanto, representaría el concepto de la herencia somática de un rasgo adquirido. El rasgo adquirido en este caso es la alteración de la estructura mitocondrial. Las células cancerosas más malignas sostendrían el reemplazo casi completo de su respiración con fermentación. Esto es obvio en aquellas células tumorales con anormalidades cuantitativas y cualitativas en sus mitocondrias ( Figura 2 ). La herencia somática de la disfunción mitocondrial en las células tumorales podría contribuir en parte a la aparición de un origen clonal, pero no implica directamente el genoma nuclear. Sin embargo, el grado de inestabilidad genómica nuclear puede estar relacionado con la disfunción mitocondrial y ambos defectos juntos pueden contribuir a la progresión del tumor. Una visión lamarckiana puede explicar la acumulación no uniforme de mutaciones y la resistencia a los medicamentos observadas durante la progresión del cáncer. La resistencia a los medicamentos está relacionada con una mayor fermentación de lactato, que se adquiere durante la progresión tumoral ( 61 , 186 ). Es nuestra opinión que los conceptos evolutivos de Lamarck pueden explicar mejor los fenómenos de progresión tumoral que los conceptos evolutivos de Darwin. Alentamos la investigación adicional sobre esta perspectiva de la progresión tumoral.

Explotación de la disfunción mitocondrial para el manejo metabólico del cáncer.

Si el cáncer es principalmente una enfermedad del metabolismo energético, entonces se deben encontrar estrategias racionales para el manejo del cáncer en aquellas terapias que se dirigen específicamente al metabolismo energético de las células tumorales. Estas estrategias terapéuticas deberían ser aplicables a la mayoría de los cánceres, independientemente del origen del tejido, ya que casi todos los cánceres padecen una enfermedad común, es decir, respiración insuficiente con fermentación compensatoria ( 2 , 54 , 55 , 57). Como la glucosa es el principal combustible para el metabolismo energético del tumor a través de la fermentación de lactato, la restricción de glucosa se convierte en un objetivo principal para el manejo. Sin embargo, la mayoría de las células normales del cuerpo también necesitan productos de la vía glucolítica, como el piruvato, para la producción de energía a través de OxPhos. Por lo tanto, es importante proteger las células normales de medicamentos o terapias que interrumpen las vías glucolíticas o causan una reducción sistémica de la glucosa. Es bien sabido que las cetonas pueden reemplazar a la glucosa como un metabolito energético y pueden proteger al cerebro de la hipoglucemia severa ( 187-189 ). Por lo tanto, el cambio en el metabolismo energético asociado con una dieta cetogénica baja en carbohidratos y alta en grasas administrada en cantidades restringidas (KD-R) puede proteger a las células normales de la inhibición glucolítica y al cerebro de la hipoglucemia.

Cuando la disponibilidad de glucosa sistémica se vuelve limitante, la mayoría de las células normales del cuerpo harán la transición de su metabolismo energético a grasas y cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos se generan casi exclusivamente en los hepatocitos hepáticos, en gran parte a partir de ácidos grasos de origen triglicérido durante los períodos de ayuno ( 187 , 190 ). No se describen vías metabólicas que puedan producir cuerpos cetónicos a partir de carbohidratos a pesar de las sugerencias en sentido contrario ( 191 ). Una restricción de la ingesta calórica total facilitará una reducción en los niveles de glucosa e insulina en sangre y una elevación en los cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato y acetoacetato). La mayoría de las células tumorales no pueden usar los cuerpos cetónicos para obtener energía debido a anomalías en la estructura o función de las mitocondrias ( 13 , 192 ). Los cuerpos cetónicos también pueden ser tóxicos para algunas células cancerosas ( 193 , 194 ). La cetosis nutricional induce estrés metabólico en el tejido tumoral que es selectivamente vulnerable a la privación de glucosa ( 13 ). Por lo tanto, el estrés metabólico será mayor en las células tumorales que en las células normales cuando todo el cuerpo se aleja de la glucosa y se transforma en cuerpos cetónicos para obtener energía.

El cambio metabólico del metabolismo de la glucosa al metabolismo del cuerpo de cetona crea un ambiente antiangiogénico, antiinflamatorio y pro-apoptótico dentro de la masa tumoral ( 192 , 195-199 ).El concepto general de una ventaja de supervivencia de las células tumorales sobre las células normales ocurre cuando los combustibles fermentables son abundantes, pero no cuando son limitados ( 20 ).La Figura 5 ilustra los cambios en los niveles corporales de glucosa en sangre y cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato) que estresarán metabólicamente las células tumorales al tiempo que aumentan la eficiencia metabólica de las células normales. Esta estrategia terapéutica se ilustró previamente en pacientes con cáncer y en modelos preclínicos ( 200-205 ).

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Relación de los niveles circulantes de glucosa y cetonas (β-hidroxibutirato) con el manejo del tumor. Los valores de glucosa y cetona están dentro de los rangos fisiológicos normales en condiciones de ayuno en humanos y producirán efectos antiangiogénicos, antiinflamatorios y proapoptóticos. Nos referimos a este estado como la zona de manejo metabólico. El estrés metabólico será mayor en las células tumorales que en las células normales cuando todo el cuerpo ingrese a la zona metabólica. Los valores de glucosa en sangre en mg / dl se pueden estimar multiplicando los valores de mM por 18. Los niveles de glucosa y cetona pronosticados para el tratamiento de tumores en pacientes con cáncer humano son 3.1–3.8mM (55–65mg / dl) y 2.5–7.0mM , respectivamente. Estos niveles de cetonas están muy por debajo de los niveles asociados con la cetoacidosis (valores de cetonas en sangre superiores a 15 mmol). Las cetonas elevadas protegerán al cerebro de la hipoglucemia. Modificado de una versión anterior ( 241 ).

Implicaciones para la terapéutica novedosa.

Una vez que todo el cuerpo ingresa a la zona metabólica descrita en la Figura 5 , se pueden usar dosis relativamente bajas de una variedad de medicamentos para apuntar aún más al metabolismo energético en cualquier célula tumoral sobreviviente ( 192 ). Es interesante que el éxito terapéutico del imatinib (Gleevec) y el trastuzumab (Herceptin) en el manejo de las células de leucemia BCR-ABL y los cánceres de mama positivos para ErbB2, respectivamente, dependa de su capacidad para dirigirse a las vías de señalización relacionadas con el metabolismo de la glucosa ( 206 , 207 ) A diferencia de estos medicamentos, que se dirigen al metabolismo energético principalmente en aquellos individuos con mutaciones en receptores específicos vinculados a la vía IGF-1 / PI3K / Akt, los KD restringidos en calorías se dirigen a vías similares en cualquier célula cancerosa independientemente de las mutaciones involucradas ( 197 208 ). La reducción de energía en la dieta apuntará simultáneamente a múltiples vías de señalización metabólica sin causar efectos adversos o toxicidad ( 208 ). Las terapias metabólicas no tóxicas también podrían ser una alternativa preferible a las inmunoterapias tóxicas para el tratamiento del cáncer, especialmente si ambas terapias se dirigen a las mismas vías. Se debe enfatizar que la eficacia terapéutica del KD depende en gran medida de la ingesta restringida, ya que el consumo del KD en cantidades no restringidas puede causar insensibilidad a la insulina y elevación de la glucosa a pesar de la ausencia total de carbohidratos en la dieta ( 205 ). Sin embargo, a menudo no se observa un consumo elevado de KD, ya que los humanos generalmente restringen la ingesta debido al alto contenido de grasa de la dieta.

Poff y col . También recientemente mostró una interacción sinérgica entre el KD y la oxigenoterapia hiperbárica (HBO 2 T) ( Figura 6 ). El KD reduce la glucosa para obtener energía glucolítica, al tiempo que reduce los niveles de NADPH para el potencial antioxidante a través de la vía de la pentosa-fosfato. HBO 2T aumentará ROS en las células tumorales, mientras que las cetonas protegerán las células normales contra el daño de ROS y del potencial de toxicidad de oxígeno del sistema nervioso central ( 189 , 209 ). La privación de glucosa aumentará el estrés oxidativo en las células tumorales, mientras que el aumento de oxígeno puede reducir la proliferación de células tumorales ( 210 , 211 ). La dependencia de la glucosa y la incapacidad de usar cetonas para obtener energía hacen que las células tumorales sean selectivamente vulnerables a esta terapia. Aunque esta terapia metabólica es efectiva contra aquellas células tumorales que contienen mitocondrias, queda por determinar si esta terapia sería igualmente efectiva contra aquellas células tumorales que contienen pocas o ninguna mitocondrias ( 51 ). A diferencia de la radioterapia, que también mata las células tumorales a través de la producción de ROS ( 212 ), el KD + HBO 2 T matará las células tumorales sin causar daños colaterales tóxicos a las células normales. Los pacientes con cáncer y sus oncólogos deben saber sobre esto. Algunos KD también podrían mejorar la acción terapéutica de la radioterapia contra los tumores cerebrales y pulmonares ( 213 , 214 ). Será importante comparar y contrastar la eficacia terapéutica de la radioterapia convencional con HBO 2 T cuando se usa con el KD-R.Aunque la radiación se usa ampliamente como terapia contra el cáncer, se debe reconocer que la radiación daña la respiración en las células normales y puede causar cáncer ( 55 ). La radioterapia para el cáncer cerebral maligno crea un microambiente necrótico que puede facilitar la recurrencia y la progresión a través del metabolismo mejorado de glucosa y glutamina ( 13 , 215 ).

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El KD y el HBO 2 T son sinérgicos para reducir el cáncer metastásico sistémico en el modelo de ratón VM singeneico. Las células tumorales VM-M3 / Fluc se implantaron por vía subcutánea y la metástasis de órganos sistémicos se evaluó ex vivo utilizando imágenes bioluminiscentes como se describió anteriormente ( 242 , 243 ).El crecimiento tumoral fue más lento en ratones alimentados con KD que en ratones alimentados con una dieta estándar alta en carbohidratos. (A) Animales representativos de cada grupo de tratamiento que demuestran bioluminiscencia tumoral el día 21 después de la inoculación de células tumorales. Los animales tratados mostraron menos bioluminiscencia que los controles con ratones KD + HBO 2 T que mostraron una disminución profunda en la bioluminiscencia tumoral en comparación con todos los grupos. (B) La bioluminiscencia corporal total se midió semanalmente como una medida del tamaño del tumor; Las barras de error representan el error estándar de la media. Los ratones KD + HBO 2 T exhibieron significativamente menos bioluminiscencia tumoral que los animales de control en la semana 3 ( P <0.01; prueba t de Student de dos colas) y una tendencia general de crecimiento tumoral notablemente más lento que los controles y otros animales tratados a lo largo del estudio. (C y D) El día 21, la bioluminiscencia orgánica de la dieta estándar alta en carbohidratos y los animales KD + HBO 2T ( N = 8) demostró una tendencia a la reducción de la carga tumoral metastásica en los animales que recibieron la terapia combinada. La bioluminiscencia del bazo disminuyó significativamente en los ratones KD + HBO 2 T (* P<0.02; prueba t de Student de dos colas). Reimpreso con permiso de Poff et al. ( 243 )

Además de los medicamentos que se dirigen a la glucosa, los medicamentos que se dirigen a la glutamina también pueden ser efectivos para matar las células de cáncer metastásico sistémico ( 192 , 216 , 217 ).Muchos cánceres metastásicos expresan múltiples características de los macrófagos ( 146 , 218 ). La glutamina es un combustible importante de los macrófagos y otras células del sistema inmune ( 146 , 219 ).Como la glutamina es el aminoácido más abundante en el cuerpo y se usa en múltiples reacciones metabólicas, atacar la glutamina sin toxicidad podría ser más difícil que atacar la glucosa ( 220 , 221 ).Aunque la glutamina interactúa sinérgicamente con la glucosa para impulsar el metabolismo energético en las células tumorales cultivadas, hay informes que sugieren que la glutamina puede tener efectos quimio preventivos ( 222 ). Se necesitan más estudios para evaluar el papel de la glutamina como facilitador del metabolismo de la energía tumoral in vivo.

La novedad del enfoque metabólico para el manejo del cáncer implica la implementación de una combinación sinérgica de cetosis nutricional, medicamentos metabólicos contra el cáncer y HBO 2 T. Este enfoque terapéutico sería similar al escenario ‘Press-Pulse’ para la extinción masiva de organismos en el medio ambiente. comunidades ( 223 , 224 ). El KD-R actuaría como una ‘Prensa’ sostenida, mientras que el HBO 2 T y las drogas metabólicas actuarían como un ‘Pulso’ para la eliminación masiva de células tumorales en el cuerpo. Algunos de los medicamentos para el metabolismo del cáncer podrían incluir 2-desoxiglucosa, 3-bromopiruvato y dicloroacetato ( 56 , 120 , 225–227 ). Esta estrategia terapéutica produce un cambio en la fisiología metabólica que no solo matará las células tumorales sino que también mejorará la salud general y la eficiencia metabólica de las células normales y, en consecuencia, de todo el cuerpo ( 189 , 209 ). Vemos este enfoque terapéutico como un tipo de “terapia de mejora mitocondrial” ( 192 ).Como consideramos la insuficiencia de OxPhos con fermentación compensatoria como el origen del cáncer, una mayor eficacia de OxPhos sería anticancerígeno.

Muchos cánceres están infectados con citomegalovirus humano, que actúa como un oncomodulador de la progresión tumoral ( 228 ). Los productos del virus pueden dañar las mitocondrias en las células tumorales infectadas, lo que contribuye a una mayor dependencia de la glucosa y la glutamina para el metabolismo energético ( 18 , 229–231 ). El virus a menudo infecta células de origen monocito / macrófago, que se consideran el origen de muchos cánceres metastásicos ( 145 , 146 , 232 , 233 ). Predecimos que el KD-R utilizado junto con la terapia antiviral también será una estrategia efectiva de Press-Pulse para reducir la progresión de los cánceres infectados con citomegalovirus humano ( 234 ).

Los cánceres metastásicos avanzados pueden volverse manejables cuando se restringe su acceso a los combustibles fermentables. El cambio metabólico asociado con el KD-R implica ‘cetoadaptación’. Sin embargo, la adaptación a este nuevo estado metabólico puede ser un desafío para algunas personas. La administración de ésteres cetónicos podría permitir a los pacientes evitar la restricción dietética generalmente requerida para la cetosis nutricional sostenida. La cetosis inducida por el éster de cetona haría que la hipoglucemia sostenida sea más tolerable y, por lo tanto, ayudaría en el manejo metabólico del cáncer ( 235 , 236 ). Como cada persona es una entidad metabólica única, la personalización de la terapia metabólica como una estrategia amplia de tratamiento del cáncer requerirá un ajuste fino basado en la comprensión de la fisiología humana individual. Además, las terapias moleculares personalizadas desarrolladas a través de los proyectos del genoma podrían ser útiles para atacar y eliminar las células tumorales que podrían sobrevivir a la terapia metabólica de cuerpo entero no tóxica. El número de dianas moleculares debería ser menor en unas pocas células sobrevivientes de un tumor pequeño que en una población celular heterogénea de un tumor grande. Por lo tanto, consideraríamos la terapia molecular personalizada como una estrategia final más que como una estrategia inicial para el tratamiento del cáncer.La terapia metabólica no tóxica debería convertirse en el futuro del tratamiento del cáncer si el objetivo es controlar la enfermedad sin dañar al paciente. Aunque será importante para los investigadores dilucidar las minucias mecanicistas responsables de los beneficios terapéuticos, esto no debería impedir una aplicación inmediata de esta estrategia terapéutica para el tratamiento o la prevención del cáncer.

Fondos

Institutos Nacionales de Salud ( HD-39722 ;, NS-55195 ;, CA-102135 ); Instituto Americano de Investigación del Cáncer; el Boston College Expense Fund (a TNS); Scivation y Oficina de Investigación Naval (a DPD).

Agradecimientos

Agradecemos a Miriam Kalamian por sus útiles comentarios.

Declaración de conflicto de intereses: ninguno declarado.

Glosario

Abreviaturas

ATP trifosfato de adenosina
HBO 2 T oxigenoterapia hiperbárica
KD dieta cetogénica
OxPhos fosforilación oxidativa
ROS especies de oxígeno reactivas
SLP fosforilación a nivel de sustrato
TCA ácido tricarboxílico

Referencias

1. Sporn MB (1996). La guerra contra el cáncer . Lancet , 347 , 1377–1381 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Seyfried TN (2012). El cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ [ Google Académico ]
3. Fidler IJ (2003). La patogenia de la metástasis del cáncer: la hipótesis de ‘semilla y suelo’ revisitada .Nat. Rev. Cancer , 3 , 453–458 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Lazebnik Y. (2010). ¿Cuáles son las características del cáncer? Nat. Rev. Cancer , 10 , 232–233 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Tarin D. (2011). Interacciones de células y tejidos en carcinogénesis y metástasis y su importancia clínica . Semin. Cancer Biol. , 21 , 72–82 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6. Seyfried TN (2012). La confusión rodea el origen del cáncer . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 15–29 [ Google Scholar ]
7. Hanahan D., y col. (2011) Señas de identidad del cáncer: la próxima generación . Cell , 144 , 646–674 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Baker SG, y col. (2007) Paradojas en la carcinogénesis: nuevas oportunidades para direcciones de investigación . BMC Cancer , 7 , 151. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Soto AM, y col. (2004) La teoría de la mutación somática del cáncer: ¿problemas crecientes con el paradigma? Bioessays , 26 , 1097–1107 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Vogelstein B., et al. (2013) Paisajes del genoma del cáncer . Science , 339 , 1546–1558 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Alexandrov LB, y col. (2013) Firmas de procesos mutacionales en cáncer humano . Nature , 500 , 415–421 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Soto AM, y col. (2012) ¿Es la biología de sistemas un enfoque prometedor para resolver controversias en la investigación del cáncer? Cancer Cell Int. , 12 , 12. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Seyfried TN, y col. (2012) ¿Es la dieta cetogénica restringida una alternativa viable al estándar de atención para controlar el cáncer cerebral maligno? Epilepsia Res. , 100 , 310–326 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Seyfried TN (2013). El cáncer como enfermedad metabólica: implicaciones para nuevas terapias .Amer Asoc. Cancer Res. Education Book , 2013 , 31–36 [ Google Scholar ]
15. Seyfried TN y col. (2011) Manejo metabólico del cáncer cerebral . Biochim Biophys Acta , 1807 , 577–594 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Seyfried TN y col. (2005) Apuntando al metabolismo energético en el cáncer de cerebro: revisión e hipótesis . Nutr. Metab. (Lond). , 2 , 30. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Seyfried TN y col. (2010) El cáncer como enfermedad metabólica . Nutr. Metab. (Lond). , 7 , 7. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Seyfried TN (2012). Genes, respiración, virus y cáncer . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 145–176 [ Google Scholar ]
19. Stratton MR (2011). Explorando los genomas de las células cancerosas: progreso y promesa . Science , 331 , 1553–1558 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
20. Seyfried TN (2012). Nada en biología del cáncer tiene sentido excepto a la luz de la evolución . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 261–275 [ Google Scholar ]
21. Nowell PC (1976). La evolución clonal de las poblaciones de células tumorales . Science , 194 , 23–28 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Fojo T. y col. (2010) Terapia de cáncer biológicamente dirigida y beneficios marginales: ¿estamos haciendo demasiado de muy poco o estamos logrando muy poco al dar demasiado? Clin. Cancer Res. , 16 , 5972–5980 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23. Rosell R., y col. (2009) Tratamiento personalizado en cáncer de pulmón de células no pequeñas basado en mutaciones EGFR y expresión de ARNm de BRCA1 . PLoS One , 4 , e5133.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. McLeod HL (2013). Farmacogenómica del cáncer: promesa temprana, pero se necesita un esfuerzo concertado . Science , 339 , 1563–1566 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Hardy PA, y col. . (2005) Reevaluación de la hipótesis de Hansemann-Boveri sobre el origen de los tumores . Cell Biol. En t. , 29 , 983–992 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Gibbs WW (2003). Desenredando las raíces del cáncer . Sci. A.m. , 289 , 56–65 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Hameroff SR (2004). Una nueva teoría del origen del cáncer: entrelazamiento cuántico coherente, centriolos, mitosis y diferenciación . Biosistemas , 77 , 119–136 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Manchester K. (1997). La búsqueda de tres gigantes de la ciencia para comprender el cáncer .Endeavour , 21 , 72–76 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29. Wolf U. (1974). Theodor Boveri y su libro, sobre el problema del origen de los tumores malignos . En alemán J, editor. (ed.) Chromosomes and Cancer , John Wiley & Sons, Nueva York, págs. 1–20 [ Google Scholar ]
30. Duesberg P., y col. (2000) Aneuploidía, la mutación somática que hace del cáncer una especie propia .Cell Motil. Citoesqueleto , 47 , 81–107 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
31. Salk JJ y col. (2010) Heterogeneidad mutacional en cánceres humanos: origen y consecuencias . AnnuRev. Pathol. , 5 , 51–75 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32. Cairns J. (1981). El origen de los cánceres humanos . Nature , 289 , 353–357 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Loeb LA (2001). Un fenotipo mutador en el cáncer . Cancer Res. , 61 , 3230–3239 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Whitman RC (1919). Mutaciones somáticas como factor en la producción de cáncer; Una revisión crítica de la teoría de la anaplasia de von Hansemanns a la luz del conocimiento moderno de la genética . J. Cancer Res. , 4 , 181–202 [ Google Scholar ]
35. Nigro JM, y col. (1989) Las mutaciones en el gen p53 ocurren en diversos tipos de tumores humanos .Nature , 342 , 705–708 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Fearon ER, et al. (1990) Un modelo genético para la tumorigénesis colorrectal . Cell , 61 , 759–767 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Knudson AG (2002). Genética del cáncer . A.m. J. Med. Gineta. , 111 , 96–102 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Wagner RP (1999). Comentarios anecdóticos, históricos y críticos sobre genética. Rudolph Virchow y las bases genéticas de la ecología somática . Genética , 151 , 917–920 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
39. Darlington CD (1948) La teoría del plasmagene del origen del cáncer . Br. J. Cancer , 2 , 118–126 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
40. Koura M., y col. (mil novecientos ochenta y dos). Supresión de tumorigenicidad en células reconstituidas interespecíficas y híbridos . Gann , 73 , 574–580 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Israel BA, et al. (1987) Supresión citoplasmática de malignidad . Célula in vitro . Dev. Biol. , 23 , 627–632 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Shay JW, y col. (1988) Supresión citoplasmática de tumorigenicidad en células de ratón reconstruidas .Cancer Res. , 48 , 830–833 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43. Howell AN, et al. (1978) La tumorigenicidad y su supresión en los híbridos de líneas celulares de ratón y hámster chino . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 75 , 2358–2362 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
44. Jonasson J., et al. (1977) El análisis de malignidad por fusión celular. VIII Evidencia de la intervención de un elemento extracromosómico . J. Cell Sci. , 24 , 255–263 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
45. McKinnell RG, y col. (1969) Trasplante de núcleos pluripotenciales de tumores de ranas triploides .Science , 165 , 394–396 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46. Mintz B., y col. (1975) Ratones genéticamente normales en mosaico producidos a partir de células de teratocarcinoma maligno . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 72 , 3585–3589 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
47. Li L., y col. (2003) Embriones de ratón clonados de tumores cerebrales . Cancer Res. , 63 , 2733–2736 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
48. Hochedlinger K., y col. (2004) Reprogramación de un genoma de melanoma por trasplante nuclear .Genes Dev. , 18 , 1875–1885 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Seyfried TN (2012). Las mitocondrias: el último supresor tumoral . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 195–205 [ Google Scholar ]
50. Kaipparettu BA, et al. (2013) La diafonía de las mitocondrias no cancerosas puede inhibir las propiedades tumorales de las células metastásicas al suprimir las vías oncogénicas . PLoS One , 8 , e61747.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
51. Elliott RL, y col. . (2012) Trasplante de orgánulos de mitocondrias: la introducción de mitocondrias epiteliales normales en las células cancerosas humanas inhibe la proliferación y aumenta la sensibilidad a los medicamentos . Res de Cáncer de Mama. Tratar. , 136 , 347–354 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52. Israel BA, et al. (1988) Mediación citoplasmática de malignidad . Célula in vitro . Dev. Biol. , 24 , 487–490 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
53. Petros JA, et al. (2005) Las mutaciones de ADNmt aumentan la tumorigenicidad en el cáncer de próstata . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 102 , 719–724 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54. Warburg O. (1931). El metabolismo de los tumores . Richard R. Smith, Nueva York [ Google Scholar ]
55. Warburg O. (1956). Sobre el origen de las células cancerosas . Science , 123 , 309–314 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
56. Pedersen PL (2007). Warburg, yo y hexoquinasa 2: descubrimientos múltiples de eventos moleculares clave que subyacen a uno de los fenotipos más comunes del cáncer, el “efecto Warburg”, es decir, glucólisis elevada en presencia de oxígeno . J. Bioenerg. Biomembr. , 39 , 211–222 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
57. Warburg O. (1956). Sobre insuficiencia respiratoria en células cancerosas . Science , 124 , 269–270 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
58. Warburg O. (1969). Revidsed Lindau conferencias: la principal causa de cáncer y prevención – Partes 1 y 2 . En Burk D, editor. (ed.) Reunión de los premios Nobel . K.Triltsch, Lindau, Lago de Constanza, Alemania [ Google Scholar ]
59. Racker E. (1972) Bioenergética y el problema del crecimiento tumoral . A.m. Sci. , 60 , 56–63 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
60. Nelson DL, y col. (2008) Principios de bioquímica de Lehninger WH Freeman, Nueva York [ Google Scholar ]
61. Cuezva JM, y col. (2002) La firma bioenergética del cáncer: un marcador de progresión tumoral .Cancer Res. , 62 , 6674–6681 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
62. Acebo P., y col. (2009) El cáncer elimina las diferencias específicas del tipo de tejido en el fenotipo del metabolismo energético . Transl. Oncol , 2 , 138–145 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
63. Weinhouse S. (1956). Sobre insuficiencia respiratoria en células cancerosas . Science , 124 , 267–269 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
64. Koppenol WH, y col. (2011) Contribuciones de Otto Warburg a los conceptos actuales del metabolismo del cáncer . Nat. Rev. Cancer , 11 , 325–337 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
65. Stellingwerff T., y col. . (2006) La hiperoxia disminuye la glucogenólisis muscular, la producción de lactato y la salida de lactato durante el ejercicio en estado estacionario . A.m. J. Physiol. Endocrinol Metab., 290 , E1180 – E1190 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
66. Gatenby RA, et al. (2004) ¿Por qué los cánceres tienen glucólisis aeróbica alta? Nat. Rev. Cancer , 4 , 891–899 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
67. Pedersen PL (1978). Las mitocondrias tumorales y la bioenergética de las células cancerosas . Prog.Exp. Tumor Res. , 22 , 190–274 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
68. Chevrollier A., ​​et al. (2005) La expresión de ANT2 en condiciones hipóxicas produce un comportamiento opuesto al ciclo celular en las células cancerosas 143B y HepG2 . Mol. Carcinog , 42 , 1–8 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
69. Wijburg FA, et al. (1989) Estudios sobre la formación de lactato y piruvato a partir de glucosa en fibroblastos cutáneos cultivados: implicaciones para la detección de defectos de la cadena respiratoria .Biochem. En t. , 19 , 563–570 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
70. Tiefenthaler M., y col. (2001) El aumento de la producción de lactato sigue a la pérdida del potencial de membrana mitocondrial durante la apoptosis de las células de leucemia humana . Br. J. Haematol. , 114 , 574–580 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
71. Donnelly M., y col. (1976) Metabolismo energético en fibroblastos de hámster chino deficientes en respiración y de tipo salvaje en cultivo . J. Cell. Physiol , 89 , 39–51 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
72. Fiske BP, et al. (2012) Al ver el efecto Warburg en la retina en desarrollo . Nat. Cell Biol. , 14 , 790–791 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
73. Prichard J., et al. (1991) Aumento de lactato detectado por 1H NMR en la corteza visual humana durante la estimulación fisiológica . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 88 , 5829–5831 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
74. Fox PT, et al. (1988) Consumo de glucosa no oxidativa durante la actividad neurológica fisiológica focal . Science , 241 , 462–464 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
75. Krasnow N., y col. (1962) Metabolismo del lactato y piruvato miocárdico . J. Clin. Invertir. , 41 , 2075–2085 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
76. Burk D., y col. (1956) Sobre insuficiencia respiratoria en células cancerosas . Science , 124 , 270–272 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
77. Burk D., y col. (1967) Sobre la importancia de la glucólisis para el crecimiento del cáncer, con especial referencia a los hepatomas de rata Morris . J. Natl Cancer Inst. , 38 , 839–863 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
78. Vaupel P., y col. (2012) La disponibilidad, no la capacidad respiratoria, regula el consumo de oxígeno de los tumores sólidos . En t. J. Biochem. Cell Biol. , 44 , 1477–1481 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
79. Moreno-Sánchez R., y col. (2007) Metabolismo energético en células tumorales . FEBS J. , 274 , 1393–1418 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
80. Haq R., y col. (2013) BRAF oncogénico regula el metabolismo oxidativo a través de PGC1α y MITF .Cancer Cell , 23 , 302–315 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81. Weinhouse S. (1976). La hipótesis de Warburg cincuenta años después . Z. Krebsforsch. Klin OnkolCancer Res. Clin. Oncol , 87 , 115–126 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
82. Ferreira LM (2010). Metabolismo del cáncer: el efecto Warburg hoy . Exp. Mol. Pathol. , 89 , 372–380 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
83. Hall A., et al. (2013) La fosforilación oxidativa disfuncional hace que las células de melanoma maligno sean adictas a la glucólisis impulsada por el oncogén BRAF (V600E) . Oncotarget , 4 , 584–599 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
84. Hochachka PW, y col. (2002) Adaptación bioquímica: mecanismo y proceso en evolución fisiológica .Oxford Press, Nueva York [ Google Scholar ]
85. Seyfried TN (2012). ¿Es normal la respiración en las células cancerosas? En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 119–132 [ Google Scholar ]
86. Ramanathan A., et al. (2005) Perfil perturbational de un modelo de línea celular de tumorigénesis mediante el uso de mediciones metabólicas . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 102 , 5992–5997 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
87. Seyfried TN (2012). ¿Es la fermentación mitocondrial de glutamina un eslabón perdido en la teoría metabólica del cáncer? En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 133–144 [ Google Scholar ]
88. Chinopoulos C., et al. (2010) Operación directa del nucleótido translocase de adenina durante la inversión de F0F1-ATPasa: papel crítico de la fosforilación a nivel de sustrato de la matriz . FASEB J. , 24, 2405–2416 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
89. Phillips D., y col. (2009) La succinil-CoA sintetasa es un objetivo de fosfato para la activación del metabolismo mitocondrial . Biochemistry , 48 , 7140–7149 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
90. Schwimmer C., y col. (2005) El aumento de la fosforilación a nivel de sustrato mitocondrial puede rescatar el crecimiento respiratorio de una levadura deficiente en ATP sintasa . J. Biol. Chem , 280 , 30751–30759 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
91. Seyfried TN (2012). Disfunción respiratoria en células cancerosas . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 73-105 [ Google Scholar ]
92. Arismendi-Morillo G. (2011) Morfología de microscopía electrónica de la red mitocondrial en gliomas y su microambiente vascular . Biochim Biophys Acta , 1807 , 602–608 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
93. Arismendi-Morillo G. (2009). Morfología de microscopía electrónica de la red mitocondrial en cáncer humano . En t. J. Biochem. Cell Biol. , 41 , 2062–2068 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
94. Arismendi-Morillo GJ, et al. (2008) Patología mitocondrial ultraestructural en tumores astrocíticos humanos: implicaciones potenciales estrategias pro-terapéuticas . J. Electron Microsc. (Tokio) , 57 , 33–39 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
95. Galluzzi L., et al. (2010) Puertas mitocondriales al cáncer . Mol. Aspectos Med. , 31 , 1–20 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
96. Kiebish MA, y col. (2009) El entorno de crecimiento in vitro produce anormalidades en la cadena de transporte de electrones y lipidómica en las mitocondrias de astrocitos no tumorigénicos y tumores cerebrales . ASN Neuro , 1 , e00011. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
97. Kiebish MA, y col. (2008) Cardiolipina y anomalías en la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias de tumor cerebral de ratón: evidencia lipidómica que apoya la teoría del cáncer de Warburg .J. Lipid Res. , 49 , 2545–2556 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
98. Gonzalez MJ, et al. (2012) La teoría bioenergética de la carcinogénesis . Medicina. Hipótesis , 79 , 433–439 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
99. Benard G., y col. (2008) Ultraestructura de la mitocondria y su relación con la función y la bioenergética . Antioxido Señal redox. , 10 , 1313–1342 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
100. Shapovalov Y., y col. (2011) Disfunción mitocondrial en células cancerosas debido a la replicación mitocondrial aberrante . J. Biol. Chem , 286 , 22331–22338 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
101. Alirol E., y col. (2006) Mitocondrias y cáncer: ¿hay una conexión morfológica? Oncogene , 25 , 4706–4716 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
102. Oudard S., et al. (1997) Los gliomas son impulsados ​​por la glucólisis: roles supuestos de la hexoquinasa, fosforilación oxidativa y ultraestructura mitocondrial . Anticancer Res. , 17 , 1903–1911 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
103. Wu SB, y col. (2012) Aumento de la glucólisis mediado por AMPK como respuesta adaptativa al estrés oxidativo en células humanas: implicación de la supervivencia celular en enfermedades mitocondriales . Biochim Biophys Acta , 1822 , 233–247 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
104. Fulda S., y col. (2010) Dirigido a las mitocondrias para la terapia del cáncer . Nat. Rev. Drug Discov. , 9 , 447–464 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
105. Shapovalov Y., y col. (2011) Disfunción mitocondrial en células cancerosas debido a la replicación mitocondrial aberrante . J. Biol. Chem , 286 , 22331–22338 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
106. Chance B., et al. (1959) Evidencia espectroscópica de control metabólico . Science , 129 , 700–708 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
107. Colowick SP (1961). El estado de la teoría de Warburg de la glucólisis y la respiración en tumores .Cuarto de galón. Rev. Biol. , 36 , 273–276 [ Google Scholar ]
108. Cairns RA, et al. (2011) Regulación del metabolismo de las células cancerosas . Nat. Rev. Cancer , 11, 85–95 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
109. Ward PS, y col. (2012) Reprogramación metabólica: un sello distintivo del cáncer que incluso Warburg no anticipó . Cancer Cell , 21 , 297–308 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
110. Vander Heiden MG, y col. (2009) Comprender el efecto Warburg: los requisitos metabólicos de la proliferación celular . Science , 324 , 1029–1033 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
111. Rossignol R., y col. (2004) El sustrato energético modula la estructura mitocondrial y la capacidad oxidativa en las células cancerosas . Cancer Res. , 64 , 985–993 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
112. Chevrollier A., ​​et al. (2011) El nucleótido de adenina translocase 2 es una proteína mitocondrial clave en el metabolismo del cáncer . Biochim Biophys Acta , 1807 , 562–567 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
113. Jahnke VE, y col. (2010) Evidencia de deficiencia respiratoria mitocondrial en células de rabdomiosarcoma de rata . PLoS One , 5 , e8637. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
114. Schild L., y col. (2012) La composición de las especies de cardiolipina molecular se correlaciona con la proliferación de linfocitos . Exp. Biol. Medicina. (Maywood) , 237 , 372–379 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
115. Kocherginsky N. (2009). Lípidos ácidos, H (+) – ATPasas, y mecanismo de fosforilación oxidativa.Ideas fisicoquímicas 30 años después del premio Nobel de P. Mitchell . Prog. Biophys Mol. Biol. , 99 , 20–41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
116. Claypool SM, y col. (2012) La complejidad de la cardiolipina en la salud y la enfermedad . Trends Biochem. Sci. , 37 , 32–41 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
117. Zu XL, y col. (2004) Metabolismo del cáncer: hechos, fantasía y ficción . Biochem. Biophys Res.Commun. , 313 , 459–465 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
118. Wang T., y col. (1976) Glucólisis aeróbica durante la proliferación de linfocitos . Nature , 261 , 702–705 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
119. Lunt SY, y col. (2011) Glucólisis aeróbica: cumple con los requisitos metabólicos de la proliferación celular . Annu Rev. Cell Dev. Biol. , 27 , 441–464 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
120. Papandreou I., et al. (2011) Medicamentos contra el cáncer que se dirigen al metabolismo: ¿es el dicloroacetato el nuevo paradigma? En t. J. Cancer , 128 , 1001–1008 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
121. Burk D., y col. (1941) Metabolismo del cáncer de hígado de rata amarillo de mantequilla . Canc. Res., 1 , 733–734 [ Google Scholar ]
122. Simek J., y col. (1965). Efecto de la glucosa administrada in vivo o in vitro sobre el cociente respiratorio del tejido hepático de rata después de una hepatectomía parcial . Nature , 207 , 761–762 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
123. Diatlovitskaia EV, et al. (1972) Cardiolipinas de las mitocondrias y microsomas del sarcoma de Jensen . Dokl Akad Nauk SSSR , 206 , 737–739 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
124. Diatlovitskaia EV, et al. (1976) Distribución posicional de los ácidos grasos en los fosfolípidos del hígado de rata en regeneración . Biokhimiia , 41 , 538–542 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
125. Crabtree HG (1929). Observaciones sobre el metabolismo de carbohidratos de los tumores . Biochem.J. , 23 , 536–545 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
126. Redman EK, y col. (2013) Papel de p90 (RSK) en la regulación del efecto Crabtree: implicaciones para el cáncer . Biochem. Soc. Trans. , 41 , 124–126 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
127. Díaz-Ruiz R., et al. (2008) La fosforilación oxidativa mitocondrial está regulada por la fructosa 1,6-bisfosfato. ¿Un posible papel en la inducción del efecto Crabtree? J. Biol. Chem , 283 , 26948–26955 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
128. Díaz-Ruiz R., y col. (2011) Los efectos de Warburg y Crabtree: sobre el origen del metabolismo energético de las células cancerosas y de la represión de la glucosa por levaduras . Biochim Biophys Acta , 1807 , 568–576 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
129. Holleran AL, y col. (1995) Metabolismo de glutamina en células de hepatoma AS-30D. Evidencia de su conversión en lípidos mediante carboxilación reductora . Mol. Célula. Biochem. , 152 , 95–101 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
130. Fendt SM, y col. (2013) El metabolismo reductor de la glutamina es una función de la proporción de α-cetoglutarato a citrato en las células . Nat. Commun. , 4 , 2236. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
131. Pollard PJ, y col. (2003) El ciclo TCA y la tumorigénesis: los ejemplos de fumarato hidratasa y succinato deshidrogenasa . Ana. Medicina. , 35 , 632–639 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
132. Gottlieb E., y col. (2005) Supresores de tumores mitocondriales: una actualización genética y bioquímica . Nat. Rev. Cancer , 5 , 857–866 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
133. Seyfried TN (2012). Modelos de cáncer . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 31–46 [ Google Scholar ]
134. Ecsedy JA, et al. (1999) Expresión de ácido siálico de ratón en gangliósidos de un glioma humano cultivado como un xenoinjerto en ratones SCID . J. Neurochem. , 73 , 254–259 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
135. Chou HH, y col. (1998) Se produjo una mutación en la hidroxilasa de ácido CMP-siálico humano después de la divergencia Homo-Pan . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 95 , 11751–11756 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
136. Martin MJ, y col. (2005) Las células madre embrionarias humanas expresan un ácido siálico no humano inmunogénico . Nat. Medicina. , 11 , 228–232 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
137. Davies B., et al. (1993) Parámetros fisiológicos en animales de laboratorio y humanos . Pharm Res. , 10 , 1093–1095 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
138. Mahoney LB, y col. (2006) La restricción calórica en ratones C57BL / 6J imita el ayuno terapéutico en humanos . Lípidos Salud Dis. , 5 , 13. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
139. Tentler JJ, et al. (2012) Xenoinjertos tumorales derivados del paciente como modelos para el desarrollo de fármacos oncológicos . Nat. Rev. Clin. Oncol , 9 , 338–350 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
140. Chaparro RJ, y col. (2006) Los ratones diabéticos no obesos expresan aspectos de la diabetes tipo 1 y tipo 2 . Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU. , 103 , 12475–12480 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
141. Seyfried TN (2012). Disfunción respiratoria mitocondrial y el origen extracromosómico del cáncer .En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 253–259 [ Google Scholar ]
142. Hu Y. y col. (2012) La transformación de K-ras (G12V) conduce a una disfunción mitocondrial y a un cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis . Cell Res. , 22 , 399–412 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
143. Neuzil J., y col. (2012) K-Ras y mitocondrias: enlaces peligrosos . Cell Res. , 22 , 285–287 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
144. Szent-Györgyi A. (1977). El estado vivo y el cáncer . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 74 , 2844–2847 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
145. Pawelek JM, y col. (2008) La teoría de la metástasis de fusión de células cancerosas y leucocitos .Adv. Cancer Res. , 101 , 397–444 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
146. Seyfried TN y col. (2013) Sobre el origen de la metástasis del cáncer . Crit. Rev. Oncog. , 18 , 43–73 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
147. Powell AE, y col. (2011) La fusión entre las células epiteliales intestinales y los macrófagos en un contexto de cáncer da como resultado la reprogramación nuclear . Cancer Res. , 71 , 1497–1505 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
148. Pawelek JM (2005). La fusión de células tumorales como fuente de rasgos mieloides en el cáncer .Lancet Oncol. , 6 , 988–993 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
149. Malkin D., y col. (1990) Mutaciones de la línea germinal p53 en un síndrome familiar de cáncer de seno, sarcomas y otras neoplasias . Science , 250 , 1233–1238 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
150. Funes JM, y col. (2007) La transformación de células madre mesenquimales humanas aumenta su dependencia de la fosforilación oxidativa para la producción de energía . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 104 , 6223–6228 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
151. Sung HJ, y col. (2011) La respiración mitocondrial protege contra el daño del ADN asociado al oxígeno . Nat Commun , 1 , 1–8 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
152. Lago CU, et al. (2011) p53, metabolismo aeróbico y cáncer . Antioxido Señal redox. , 15 , 1739–1748 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
153. Matoba S., et al. (2006) p53 regula la respiración mitocondrial . Science , 312 , 1650–1653 [ PubMed] [ Google Scholar ]
154. Zhou S., y col. (2003) Deterioro mitocondrial en células de cáncer humano con deficiencia de p53 .Mutagénesis , 18 , 287–292 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
155. Lee AC, et al. (1999) Las proteínas Ras inducen senescencia al alterar los niveles intracelulares de las especies reactivas de oxígeno . J. Biol. Chem , 274 , 7936–7940 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
156. Weinberg F., y col. (2010) El metabolismo mitocondrial y la generación de ROS son esenciales para la tumorigenicidad mediada por Kras . Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos , 107 , 8788–8793 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
157. Yang D., y col. (2010) Deterioro de la respiración mitocondrial en fibroblastos de ratón por H-RAS oncogénico (Q61L) . Cancer Biol. El r. , 9 , 122–133 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
158. Moiseeva O., et al. (2009) La disfunción mitocondrial contribuye a la senescencia inducida por oncogenes . Mol. Célula. Biol. , 29 , 4495–4507 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
159. Seyfried TN (2012). Insuficiencia respiratoria, la respuesta retrógrada y el origen del cáncer . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 177–194 [ Google Scholar ]
160. Guha M., y col. (2013) Señalización retrógrada mitocondrial en la encrucijada de bioenergética, genética y epigenética tumoral . Mitochondrion , 13 , 577–591 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
161. Singh KK, y col. (2005) La interrelación intergenómica entre las mitocondrias y el núcleo juega un papel importante en la tumorigénesis . Gene , 354 , 140–146 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
162. Jazwinski SM (2005). La respuesta retrógrada vincula el metabolismo con las respuestas al estrés, la activación de genes dependientes de cromatina y la estabilidad del genoma en el envejecimiento de la levadura . Gene , 354 , 22–27 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
163. Nargund AM, y col. (2012) La eficiencia de importación mitocondrial de ATFS-1 regula la activación mitocondrial del UPR . Science , 337 , 587–590 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
164. Al Mamun AA, y col. (2012) Identidad y función de una gran red de genes subyacente a la reparación mutagénica de roturas de ADN Science , 338 , 1344–1348 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
165. Dang CV (2010). Glutaminólisis: ¿suministra carbono o nitrógeno o ambos para las células cancerosas? Cell Cycle , 9 , 3884–3886 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
166. Bissell MJ, y col. (2011) ¿Por qué no tenemos más cáncer? Una función propuesta del microambiente en la contención de la progresión del cáncer . Nat. Medicina. , 17 , 320–329 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
167. Gatenby RA, et al. (2007) La glucólisis en el cáncer: un objetivo potencial para la terapia . En t. J. Biochem. Cell Biol. , 39 , 1358–1366 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
168. Husain Z. y col. (2013) El lactato derivado del tumor modifica la respuesta inmune antitumoral: efecto sobre las células supresoras derivadas de mieloides y las células NK . J. Immunol. , 191 , 1486–1495 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
169. Liu ET (2013). Lidiando con el cáncer . Science , 339 , 1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
170. Pennisi E. (2013). Dirigir la genómica del cáncer a la vía rápida . Science , 339 , 1540–1542 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
171. Stratton MR, y col. (2009) El genoma del cáncer . Nature , 458 , 719–724 [ artículo gratuito de PMC ][ PubMed ] [ Google Scholar ]
172. Crespi B., y col. (2005) Biología evolutiva del cáncer . Tendencias Ecol. Evol. , 20 , 545–552 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
173. Merlo LM, y col. (2006) El cáncer como proceso evolutivo y ecológico . Nat. Rev. Cancer , 6 , 924–935 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
174. Davies PC, et al. (2011) Tumores de cáncer como Metazoa 1.0: aprovechando genes de ancestros antiguos . Phys. Biol. , 8 , 015001. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
175. Mayer E. (1982). Evolución antes de Darwin . En El crecimiento del pensamiento biológico: diversidad, evolución y herencia . Belknap Harvard, Cambridge, MA, págs. 343–362 [ Google Scholar ]
176. Handel AE, y col. (2010) ¿La evolución lamarckiana es relevante para la medicina? BMC Med.Gineta. , 11 , 73. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
177. Koonin EV, y col. (2009) ¿Es la evolución darwiniana o lamarckiana? Biol. Directo , 4 , 42. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
178. Smiraglia DJ, et al. (2008) Un nuevo papel para las mitocondrias en la regulación de la modificación epigenética en el núcleo . Cancer Biol. El r. , 7 , 1182–1190 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
179. Minocherhomji S., et al. (2012) Regulación mitocondrial de la epigenética y su papel en las enfermedades humanas . Epigenética , 7 , 326–334 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
180. Feinberg AP, y col. (2004) La historia de la epigenética del cáncer . Nat. Rev. Cancer , 4 , 143–153 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
181. Pawelek JM (2000). Hibridación de células tumorales y metástasis revisitadas . Melanoma Res. , 10 , 507–514 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
182. Huysentruyt LC, y col. (2010) Perspectivas sobre el origen mesenquimatoso del cáncer metastásico .Cancer Metástasis Rev. , 29 , 695–707 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
183. Holmgren L., et al. (1999) Transferencia horizontal de ADN por la captación de cuerpos apoptóticos .Blood , 93 , 3956–3963 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
184. Dziurzynski K., et al. ; Simposio de HCMV y Gliomas (2012) Consenso sobre el papel del citomegalovirus humano en el glioblastoma . Neuro. Oncol , 14 , 246–255 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
185. Detmer SA, y col. (2007) Funciones y disfunciones de la dinámica mitocondrial . Nat. Rev. Mol. Cell Biol. , 8 , 870–879 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
186. Xu RH, y col. (2005) Inhibición de la glucólisis en células cancerosas: una nueva estrategia para superar la resistencia a los medicamentos asociada con defectos respiratorios mitocondriales e hipoxia . Cancer Res. , 65 , 613–621 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
187. VanItallie TB, et al. (2003) Cetonas: patito feo del metabolismo . Nutr. Rev. , 61 , 327–341 [ PubMed] [ Google Scholar ]
188. Drenick EJ, y col. (1972) Resistencia a las reacciones sintomáticas a la insulina después del ayuno . J. Clin. Invertir. , 51 , 2757–2762 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
189. Veech RL (2004). Las implicaciones terapéuticas de los cuerpos cetónicos: los efectos de los cuerpos cetónicos en condiciones patológicas: cetosis, dieta cetogénica, estados redox, resistencia a la insulina y metabolismo mitocondrial . Prostaglandinas Leukot Essent Ácidos grasos , 70 , 309–319 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
190. Krebs HA, et al. (1971) El papel de los cuerpos cetónicos en la homeostasis calórica . Adv. Enzima Reg. , 9 , 387–409 [ Google Scholar ]
191. Bonuccelli G., et al. (2010) Las cetonas y el lactato “alimentan” el crecimiento tumoral y la metástasis: evidencia de que las células cancerosas epiteliales utilizan el metabolismo mitocondrial oxidativo . Cell Cycle , 9 , 3506–3514 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
192. Seyfried TN (2012). Manejo metabólico del cáncer . En el cáncer como enfermedad metabólica: sobre el origen, el manejo y la prevención del cáncer . John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, págs. 291–354 [ Google Scholar ]
193. Maurer GD, y col. (2011) Utilización diferencial de cuerpos cetónicos por neuronas y líneas celulares de glioma: una justificación para la dieta cetogénica como terapia experimental de glioma . BMC Cancer , 11 , 315. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
194. Skinner R., et al. (2009) Los cuerpos cetónicos inhiben la viabilidad de las células de neuroblastoma humano . J. Pediatr. Surg. , 44 , 212–6; discusión 216 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
195. Seyfried TN y col. (2003) Papel de los cuerpos de glucosa y cetona en el control metabólico del cáncer cerebral experimental . Br. J. Cancer , 89 , 1375–1382 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
196. Jiang YS, et al. (2013) La restricción calórica reduce el edema y prolonga la supervivencia en un modelo de glioma de ratón . J. Neurooncol. , 114 , 25–32 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
197. Mukherjee P., y col. (2004) Efectos antiangiogénicos y proapoptóticos de la restricción dietética en tumores experimentales de cerebro humano y de ratón . Clin. Cancer Res., 10 , 5622–5629 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
198. Mukherjee P., y col. (2002) La restricción dietética reduce la angiogénesis y el crecimiento en un modelo de tumor cerebral ortotópico de ratón . Br. J. Cancer , 86 , 1615–1621 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
199. Mulrooney TJ, y col. (2011) Influencia de la restricción calórica en la expresión constitutiva de NF-κB en un astrocitoma experimental de ratón . PLoS One , 6 , e18085. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
200 Simone BA, y col. (2013) Hambruna selectiva de células cancerosas a través de la manipulación dietética: métodos e implicaciones clínicas . Future Oncol. , 9 , 959–976 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
201. Stafford P., y col. (2010) La dieta cetogénica revierte los patrones de expresión génica y reduce los niveles reactivos de especies de oxígeno cuando se usa como terapia adyuvante para el glioma . Nutr.Metab. (Lond). , 7 , 74. [ Artículo libre de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
202. Fine EJ, et al. (2012) Dirigirse a la inhibición de la insulina como terapia metabólica en el cáncer avanzado: un ensayo dietético de seguridad y viabilidad piloto en 10 pacientes . Nutrition , 28 , 1028–1035 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
203. Zuccoli G., y col. (2010) Manejo metabólico del glioblastoma multiforme usando terapia estándar junto con una dieta cetogénica restringida: reporte de caso . Nutr. Metab. (Lond). , 7 , 33. [ Artículo libre de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
204) Nebeling LC, y col. (1995) Efectos de una dieta cetogénica sobre el metabolismo tumoral y el estado nutricional en pacientes de oncología pediátrica: dos informes de casos . Mermelada. Coll. Nutr. , 14 , 202-208 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
205. Zhou W., y col. (2007) La dieta cetogénica restringida en calorías, una terapia alternativa efectiva para el cáncer cerebral maligno . Nutr. Metab. (Lond). , 4 , 5. [ Artículo libre de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
206. Gottschalk S., y col. (2004) Cambios mediados por el imatinib (STI571) en el metabolismo de la glucosa en células BCR-ABL positivas para leucemia humana . Clin. Cancer Res. , 10 , 6661–6668 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
207. Zhao Y., et al. (2011) Superar la resistencia al trastuzumab en el cáncer de mama al atacar el metabolismo de glucosa desregulado . Cancer Res. , 71 , 4585–4597 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed] [ Google Scholar ]
208. Marsh J., y col. (2008) Efectos proapoptóticos dependientes de Akt de la restricción dietética en el manejo en etapa tardía de un astrocitoma de ratón con deficiencia de 2 de fosfatasa y homólogo de tensina / esclerosis tuberosa . Clin. Cancer Res. , 14 , 7751–7762 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
209. Veech RL, y col. (2001) Cuerpos cetónicos, posibles usos terapéuticos . IUBMB Life , 51 , 241–247 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
210. Chen Y. y col. (2009) El consumo de oxígeno puede regular el crecimiento de tumores, una nueva perspectiva sobre el efecto Warburg . PLoS One , 4 , e7033. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
211. Spitz DR, y col. (2000) Estrés oxidativo inducido por la privación de glucosa en células tumorales humanas. ¿Un defecto fundamental en el metabolismo? Ana. NY Acad. Sci. , 899 , 349–362 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
212. Harrison L., y col. (2004) Hipoxia y anemia: ¿factores en la disminución de la sensibilidad a la radioterapia y la quimioterapia? Oncólogo , 9 ( supl. 5 ), 31–40 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
213. Allen BG, y col. (2013) Las dietas cetogénicas mejoran el estrés oxidativo y las respuestas de radioterapia química en xenoinjertos de cáncer de pulmón . Clin. Cancer Res. , 19 , 3905–3913 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
214. Abdelwahab MG, et al. (2012) La dieta cetogénica es un adyuvante eficaz de la radioterapia para el tratamiento del glioma maligno . PLoS One , 7 , e36197. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
215. Seyfried TN y col. (2010) ¿El estándar de atención existente aumenta el metabolismo energético del glioblastoma? Lancet Oncol. , 11 , 811–813 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
216. Yuneva M. (2008). Encontrar un “talón de Aquiles” del cáncer: el papel del metabolismo de la glucosa y la glutamina en la supervivencia de las células transformadas . Cell Cycle , 7 , 2083–2089 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
217. DeBerardinis RJ, et al. (2010) Q sigue: las diversas funciones de la glutamina en el metabolismo, la biología celular y el cáncer . Oncogene , 29 , 313–324 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ][ Google Scholar ]
218. Lazova R., y col. (2013) Una metástasis cerebral de melanoma con un genoma híbrido donante-paciente después del trasplante de médula ósea: primera evidencia de fusión en cáncer humano . PLoS One, 8 , e66731. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
219. Newsholme P. (2001). ¿Por qué es importante el metabolismo de la L-glutamina para las células del sistema inmune en la salud, postinjury, cirugía o infección? J. Nutr. , 131 ( supl. 9 ), 2515S – 2522S; discusión 2523S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
220. Mates JM, y col. (2012) Isoenzimas de glutaminasa como reguladores clave en el estrés metabólico y oxidativo contra el cáncer . Mol actual. Medicina. , 12 , 1–21 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
221. Shelton LM, y col. (2010) La orientación de glutamina inhibe la metástasis sistémica en el modelo de tumor murino VM-M3 . En t. J. Cancer , 127 , 2478–2485 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
222. Lim V., et al. (2009) La glutamina previene el cáncer de células escamosas inducido por DMBA . Oral Oncol. , 45 , 148-155 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
223. Vincent MD (2011) Cáncer: más allá de la especiación . Adv. Cancer Res. , 112 , 283–350 [ PubMed ][ Google Scholar ]
224. Arens NC, et al. (2008) Press-pulse: una teoría general de la extinción en masa? Paleobiología , 34 , 456–471 [ Google Scholar ]
225. Ko YH, y col. (2004) Cánceres avanzados: erradicación en todos los casos usando terapia con 3-bromopiruvato para agotar el ATP . Biochem. Biophys Res. Commun. , 324 , 269–275 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
226. Bonnet S., y col. (2007) Un eje del canal mitocondrial-K + se suprime en el cáncer y su normalización promueve la apoptosis e inhibe el crecimiento del cáncer . Cancer Cell , 11 , 37–51 [ PubMed ][ Google Scholar ]
227. Marsh J., y col. (2008) Sinergia de drogas / dieta para el manejo del astrocitoma maligno en ratones: 2-desoxi-D-glucosa y la dieta cetogénica restringida . Nutr. Metab. (Lond). , 5 , 33. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
228. Michaelis M., y col. (2009) La historia del citomegalovirus humano y el cáncer: evidencia creciente y preguntas abiertas . Neoplasia , 11 , 1–9 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
229. Yu Y., y col. (2013) Identificación y caracterización de todo el genoma de genes de poligalacturonasa en Cucumis sativus y Citrullus lanatus . Plant Physiol. Biochem. , 74C , 263–275 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
230. Bozidis P., y col. (2010) Tráfico de proteínas UL37 en membranas asociadas a mitocondrias durante la infección permisiva por citomegalovirus humano . J. Virol. , 84 , 7898–7903 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
231. Williamson CD, y col. (2009) Acceso de proteínas virales a las mitocondrias a través de membranas asociadas a las mitocondrias . Rev. Med. Virol , 19 , 147–164 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
232. Dziurzynski K., y col. (2011) El citomegalovirus asociado al glioma media la subversión del linaje de monocitos a un fenotipo de propagación tumoral . Clin. Cancer Res. , 17 , 4642–4649 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
233. Munzarová M., et al. (1991) ¿Algunas células de melanoma maligno comparten antígenos con el linaje de monocitos mieloides? Neoplasma , 38 , 401–405 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
234. Söderberg-Nauclér C., y col. (2013) Supervivencia en pacientes con glioblastoma que reciben valganciclovir . N. Engl. J. Med. , 369 , 985–986 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
235. Clarke K., y col. (2012) Cinética, seguridad y tolerabilidad de ®-3-hydroxybutyl ®-3-hydroxybutyrate en sujetos adultos sanos . Regul. Toxicol Pharmacol , 63 , 401–408 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
236. D’Agostino DP, y col. (2013) La cetosis terapéutica con éster de cetona retrasa las convulsiones de toxicidad por oxígeno del sistema nervioso central en ratas . A.m. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol , 304 , R829 – R836 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
237. Lu W. y col. (2012) Novedoso papel de NOX en el apoyo de la glucólisis aeróbica en células cancerosas con disfunción mitocondrial y como objetivo potencial para la terapia contra el cáncer . PLoS Biol. , 10 , e1001326. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
238. de Groof AJ, y col. (2009) El aumento de la actividad de OXPHOS precede al aumento de la tasa glucolítica en fibroblastos transformados con H-RasV12 / E1A que desarrollan un fenotipo de Warburg .Mol. Cáncer , 8 , 54. [ Artículo libre de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
239. Baracca A., et al. (2010) La disminución del complejo mitocondrial I es responsable de la disfunción bioenergética en las células transformadas con K-ras . Biochim Biophys Acta , 1797 , 314–323 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
240. Roskelley RC, y col. (1943) Estudios en cáncer. VII. Deficiencia de enzimas en el cáncer humano y experimental . J. Clin. Invertir. , 22 , 743–751 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
241. Seyfried TN y col. (2008) Apuntando al metabolismo energético en el cáncer cerebral con dietas cetogénicas con restricción calórica . Epilepsia , 49 Suppl 8 , 114–116 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
242. Huysentruyt LC, y col. (2008) Células cancerosas metastásicas con propiedades de macrófagos: evidencia de un nuevo modelo de tumor murino . En t. J. Cancer , 123 , 73–84 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
243. Poff AM, y col. (2013) La dieta cetogénica y la terapia con oxígeno hiperbárico prolongan la supervivencia en ratones con cáncer metastásico sistémico . PLoS One , 8 , e65522.[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Los artículos de Carcinogenesis se proporcionan aquí por cortesía de Oxford University Press